“校对”视网膜细胞遗传密码的错误是由于剪接因子突变引起的一种遗传性失明，色素性视网膜炎(RP)的原因。

今天在Nature Communications上发表的对疾病过程的这种新理解正在导致由剪接因子缺陷引起的RP基因治疗的发展。

这项工作由纽卡斯尔大学的Majlinda Lako教授领导，研究了一种常见形式的遗传性失明，视网膜色素变性，是由剪接因子的遗传缺陷引起的。

剪接因子是在所有细胞中发现的基因校对或“剪接”机制的重要蛋白质组分。我们的DNA的一些部分，即内含子，在蛋白质构建过程中被细胞去除或剪接，因此只剩下最终可理解的遗传密码。这是因为内含子实际上并没有为制造蛋白质提供任何有意义的指导。剪接的变化可能对细胞的形成或功能产生非常不同的后果，包括视网膜细胞。

科学家们利用来自利兹大学视网膜色素变性患者捐赠的皮肤样本的干细胞，创造了一个“视盘中的视网膜”。

该细胞模型使团队能够将视网膜细胞与体内其他细胞进行比较。这些细胞通常很难获得，因为它们以前必须通过死亡后从视网膜捐赠。

研究人员利用这个模型表明，拼接因素的缺陷导致编辑机器本身的组件校对有缺陷。这种反直觉的效果导致对遗传密码的破坏性错误解释的“恶性循环”。特殊类型的视网膜细胞，视网膜色素上皮(RPE)细胞的形成和功能受到的影响最严重。这些细胞对于支持和滋养光感受器(视杆细胞和视锥细胞)至关重要，因此当它们出错时，视网膜的光处理功能会破坏，导致视力丧失。

该研究首次表明，剪接因子的遗传缺陷如何引起视网膜基因校正的变异，导致视网膜细胞功能缺陷及其在视网膜色素变性中的最终退化。

Lako教授的团队接着表明，CRISPR-Cas9基因编辑可用于纠正特定剪接因子中的遗传缺陷。这也纠正了RPE和棒和锥细胞在其实验室模型中的功能，表明了未来治疗的潜在途径。

Lako教授说：“这项研究为我们提供了更深入和更广泛的见解，了解剪接因子如何导致色素性视网膜炎，使我们研究的下一步 - 为未来治疗设计基因疗法。”

来自利兹大学的共同作者科林·约翰逊教授说：“我们对这些独特形式的遗传性失明背后的遗传学已经困惑了20多年。我们的研究是第一个真正理解它们如何病情发展，我现在非常希望这将导致五年内新疗法的临床试验。“

RP战斗失明首席执行官Tina Houlihan说：“我们很高兴我们的支持使该小组能够在Nature Communications上公布这些重要发现。我们期待看到这项工作的发展通过我们新授予的资助，这将允许Lako教授和团队进一步了解这类RP的机制以及我们社区需要的针对性治疗策略的进展。“