揭示最新一代抗癌药物背后机制的新研究为更好的靶向治疗打开了大门。

PARP抑制剂是用于治疗患有BRCA1和BRCA2基因突变的卵巢癌女性的分子靶向癌症药物。这些药物在乳腺癌，前列腺癌和胰腺癌的后期临床试验中显示出前景，并且是一种称为精准医学的方法的一部分，该方法针对基于遗传，环境和生活方式因素的治疗。

我们所做的是确定药物的运作方式。了解它们的工作原理将使我们能够为它们提出新的应用，因此我们可以尽可能地为尽可能多的患者提供这种药物。“

具有BRCA1或BRCA2基因突变的人在其细胞修复DNA中的双链断裂的能力方面存在缺陷，这使得他们患乳腺癌的风险增加。PARP抑制剂利用这种弱点并进一步干扰称为聚-ADP核糖聚合酶(PARP1和PARP2)的蛋白质，这些细胞用于修复正常发生的DNA的日常损伤。当细胞不能自我修复时，它们会死亡。正常细胞不受影响。

“细胞通常具有冗余，因此，例如，如果它们以一种方式存在缺陷，用于修复损伤，它们可以采用不同的方式来做到这一点，”Hendzel解释说，他也是基因组学稳定性研究小组的负责人。北艾伯塔省癌症研究所。

“但是当他们有这种缺陷，并且你有药物干扰备用途径时，那么你会杀死那些细胞。”

这项研究是Hendzel研究实验室与Laval大学癌症中心的Guy Poirier和CHUdeQuébec研究中心的Jean-Yves Masson之间长达20年的合作成果。

Poirier说，所有癌症临床试验中有1%现在涉及PARP抑制剂，它们可能是治疗一些难治性，侵袭性癌症的关键。PARP抑制剂是第一种利用称为合成致死性的过程开发的癌症疗法，其中具有特定突变的癌症对药物的敏感性比正常癌细胞高出许多倍。

“PARP抑制剂适用于没有其他治疗方法可见的癌症，如转移性胰腺癌和去势抵抗性前列腺癌，”他说。

到目前为止，尚未了解PARP抑制剂如何干扰细胞修复。新的研究表明PARP蛋白调节DNA中的双链修复，并且抑制剂阻止了消化DNA链的过程的控制，因此它可以与用于修复它的拷贝相匹配。

在之前的研究中，Hendzel，Poirier和Masson是第一个确定PARP在双链断裂修复中发挥作用的人。他们的新结果解释了之前未被理解的PARP抑制的许多作用。

这项新研究表明，开发和改善现有的联合癌症治疗方法还有其他潜力，在这些治疗中，损害DNA的放射或化学疗法与针对PARP的药物相结合。结果预测了癌症必须具有哪些特性以便PARP抑制以提高联合治疗中的治疗效果。目前大量临床试验正在将PARP抑制剂与放疗或化疗相结合。

“我们的工作解释了为什么PARP抑制剂和放疗是一个很好的组合，”Masson说。“事实上，PARP抑制剂会增加一些患者对放射治疗的敏感性。”

“在我们通常拥有完整的人类癌症基因组序列的时代，这项研究将使PARP抑制剂在联合疗法中作为精准药物的应用，”Hendzel说。