真菌白色念珠菌存在于大约一半健康成人的胃肠道中，几乎没有效果，但它也会导致免疫系统受损的患者(包括艾滋病毒/艾滋病患者)感染致命的血液。布朗大学的新研究有助于展示这种真菌如何在这些截然不同的环境中获得灵活性。

研究发现，真菌的患者样本经常缺少一个基因拷贝，作为一个重要的主要调节因子。在实验室中，这些细胞可以通过丢失另一个拷贝定期切换到具有不同的特征或表型。具有一个或两个主调节剂拷贝的细胞呈现白色并且在血液感染中毒性更强，而缺乏这两个拷贝的细胞产生可在胃肠道中占优势的“灰色”集落。

“微生物物种的多样性可以保护它们免受环境变化的影响，”布朗分子微生物学和免疫学系教授理查德贝内特说。“如果它们具有多样性，细胞亚群可能能够适应，即使其他人群不能。我们发现一些白色念珠菌样本可以转换表型，因为它们已经携带了一个基因的一个灭活拷贝。遗传热点。“

该研究于2月26日星期二在Cell Host和Microbe杂志上发表。

Bennett说，基因突变的热点是一种新的，有些令人惊讶的致病真菌获得性状多样性的机制，但其机制在细菌中众所周知。这种特性有助于念珠菌适应不同的宿主环境。

例如，念珠菌真菌可以在40%至60%的健康成人的胃肠道中发现，几乎没有效果。它还可能导致烦人的酵母感染和口腔鹅口疮。另一方面，在免疫系统受损的个体中 - 例如那些患有艾滋病，正在接受化疗或准备器官移植的人 - 念珠菌可以进入血液。贝内特说，这种严重的感染在40%到60%的病例中是致命的，因为它很难治疗。

突变热点

Brown的病理生物学项目的博士生Shen-Huan Liang观察了来自患者的63种不同样本，包括来自胃肠道，口腔鹅口疮和致病性血流感染的样本。她发现其中7个菌株 - 超过10% - 缺少一个或两个拷贝的特定主调节因子EFG1。EFG1是一种调节特性的蛋白质，例如毒力，代谢和作为单细胞酵母或多细胞细丝生长之间的转换。

即使EFG1有助于念珠菌的感染性，但缺乏这两种病毒的菌株之一来自血液感染。另一个来自患有口腔鹅口疮的患者。当在特殊琼脂上生长时，两种临床菌株都显得“灰色”。五株菌具有该基因的一个拷贝并且呈现白色，但在高达10%的子代菌落中转变为灰色状态。研究小组发现了许多破坏基因功能的不同DNA突变。该基因含有至少四个重复DNA序列区域，Bennett建议这可能使其成为基因突变的热点。

“EFG1基因似乎是许多白色念珠菌生物学的核心，因此它不断受到突变的影响，”贝内特说。“有趣的是，这些重复序列可以很容易地突变，失去这个基因显然提供了某种选择性优势。”

通常认为对关键基因的突变是非常有害的。然而，在这种情况下，它可能有点像人类镰状细胞性状杂合的好处，Bennett说。具有一个正常拷贝的血红蛋白基因和一个镰状细胞突变拷贝的人比具有两个正常拷贝的基因的人更能抵抗疟疾。然而，患有镰状细胞突变的两个拷贝的人患有镰状细胞性贫血并且患有关节和腹痛，贫血和免疫系统减弱，所以他补充说这可能是微妙的平衡。

在研究白色念珠菌时，研究小组想确定缺少一个基因拷贝是否提供了一种在小鼠胃肠道中具有进化优势的菌株。为了测试这一点，研究人员将一种菌株与50:50比例的EFG1拷贝与缺少一个拷贝的菌株结合，并将混合物引入小鼠肠道。然后研究人员在几周内分析了动物排泄物中存在的真菌细胞。在2至6天后，来自缺少一个主调节剂拷贝的菌株的一些细胞丢失了第二个拷贝，然后得到的灰色细胞在群体中占优势。

研究人员还进行了一些实验，他们引入了一个仅包含一个主调节剂拷贝的患者菌株。这些细胞最初是白色的，但最终丢失了EFG1的另一个拷贝并变成了灰色。这些新的灰色细胞再次接管了肠道的定植。

最后，该团队测试了各种菌株在血流感染中的竞争力。在这种不同的环境中，他们发现缺乏EFG1基因拷贝的菌株在缺乏一个拷贝的菌株中主要在肾脏，脾脏和肝脏中，即使前者对宿主的致命性较低。研究人员能够区分不同组织的有效定植与杀死宿主的感染。

Bennett告诫说，这项研究只关注在培养皿和小鼠中失去EFG1。将来，他希望与临床医生合作，从患者身上收集更多的真菌样本 - 来自不同的感染器官和胃肠道 - 并且在很长一段时间内。这将更好地理解白色念珠菌如何适应患者体内的不同环境，EFG1突变在不同患者中的作用以及不同亚群的真菌对治疗的反应。

Bennett继续在实验室中表示，他希望研究突变热点的细节，包括测量热点突变与基因组其他部分相比的确切频率，并确定这些突变的机制。

“对于所有微生物学家来说，一个很大的问题是：'整个物种的单一分离物或单个细胞的代表性如何?'”Bennett说。“我们已经了解到，研究一种分离物是一个很好的起点，但不是全局，特别是当你谈论微生物时。”