神经退行性疾病如阿尔茨海默氏症，帕金森氏症或亨廷顿舞蹈病的一个共同特征是患者细胞中聚集蛋白质的沉积物，其导致细胞功能的损害。

慕尼黑马克斯普朗克生物化学研究所和Ludwig-Maximilians-Universität(LMU)的科学家报告说，即使在正常细胞中，由于呼吸系统的部分失效，也会不断产生异常的聚集蛋白。除非它们通过降解被除去，否则聚集体优先积聚在线粒体(细胞发电厂)中，最终阻止能量产生。为了摆脱这些有毒的聚集体，细胞已经开发出一种精细的蛋白质质量控制系统，研究人员现在在Cell杂志上对此进行了描述。

由有缺陷的蓝图制成的错误折叠蛋白质通常是粘性的并且聚集在一起。已知这种有缺陷的蛋白质的累积有助于几种疾病的进展。因此，细胞具有内部质量控制机制，可检测并快速破坏有缺陷的蛋白质。蛋白质由核糖体产生，如果它们在解码损坏的模板时失速，则可能发生错误折叠。如果必需的核糖体相关质量控制机制(RQC)不能正常发挥作用，有缺陷的蛋白质会在细胞的细胞质中积聚并形成有毒的聚集体。先前的一项研究报道，这种聚集机制是由添加到缺陷蛋白质中的所谓CAT-尾部-C-末端丙氨酸 - 苏氨酸序列介导的。至今，研究集中在RQC如何识别和清除细胞质中阻断的核糖体。MPIB和LMU的合作小组现在已经研究了用于线粒体的核糖体阻断蛋白的清除。

线粒体是细胞的能量植物，将能量从营养物质转化为ATP。ATP是通用的“能量载体”，对于活细胞中的所有过程都是必不可少的。因此，对线粒体的损伤对细胞具有致命的后果。它们的功能障碍不仅在诸如糖尿病等代谢疾病的发展中起作用，而且在诸如阿尔茨海默氏症，帕金森氏症或亨廷顿氏病的神经退行性疾病中也起作用。“这就是为什么线粒体也被称为细胞的'阿喀琉斯'脚跟'，”LMU生物医学中心细胞生物学系的Walter Neupert说。Neupert和他的团队长期以来一直在研究线粒体。他们发现即使是正常的，无应激的细胞也会在呼吸条件下不断产生有缺陷的蛋白质。显然，线粒体呼吸系统中的副反应使它们稳定释放可能损害DNA，RNA和蛋白质的活性氧。为了确定聚集体如何在线粒体中产生并对细胞造成损害，他们与马克斯普朗克生物化学研究所的F.-Ulrich Hartl领导的团队合作。多年来，Hartl一直在研究蛋白质聚集体，这是神经退行性疾病的细胞原因。

线粒体内有缺陷的蛋白质

“CAT尾蛋白对线粒体功能有特别的毒性作用。一旦CAT尾的蛋白质进入线粒体，它们就会形成可作为种子的聚集体，并最终结合没有对细胞起重要作用的缺陷的蛋白质“该研究的第一作者Toshiaki Izawa与Sae-一起解释Hun Park。其中后者是线粒体伴侣蛋白和蛋白酶，它们一旦结块，就不能再有效地发挥修复受损蛋白质和消除有缺陷蛋白质的正常功能。一个恶性循环开始，最终这样的聚合物会破坏分子发电厂并关闭ATP生产。

mitoRQC途径

“线粒体蛋白质的细胞质中的降解机制的消除已被标记为CAT尾的附着有缺陷是棘手的。细胞质中这些蛋白质的合成与它们进入线粒体紧密耦合。因此，细胞已经开发出另一种策略来摆脱有缺陷的线粒体蛋白并维持细胞稳态“，Park说。“我们将细胞溶质蛋白Vms1鉴定为一种称为mitoRQC的新途径的关键组分，该途径可保护线粒体免受此类异常蛋白质的毒性作用”，该研究的作者解释道。Vms1通过减少核糖体停滞多肽的CAT拖尾来抑制这些毒性作用，从而防止聚集并将异常多肽引导至线粒体内质量控制系统。“我们的研究结果表明，线粒体毒性可能导致神经退行性疾病。这些发现为细胞蛋白质控制机制和疾病进展提供了重要的新见解“Hartl总结道。(MPIB)