免疫系统监视我们的身体寻找不属于的东西，通常是细菌和病毒。虽然癌细胞是经历不受调节的细胞生长的异常细胞，但它们擅长逃避免疫系统的检测。

T细胞免疫疗法使用人体自身的T细胞，但重新编程以靶向癌细胞。已知三种不同的信号传导途径对调节T细胞功能很重要：细胞因子白细胞介素-15(IL-15)促进中枢记忆样T细胞(Tcm)表型，可以杀死不需要的细胞，转化生长因子β(TGF-β) β)推动T细胞分化为T调节细胞(Tregs)，过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)调节脂质代谢，这对于向T细胞提供能量非常重要。这些途径决定T细胞功能的机制，

在南卡罗来纳医科大学(MUSC)的两个合作研究小组最近发表的研究中，他们在癌症生物学和癌症免疫学的背景下研究脂质信号，这三种看似不同的途径已经联系起来。两组合作研究了鞘氨醇1-磷酸(S1P)(鞘氨醇激酶1(SphK1)产生的脂质)在调节T细胞分化中的作用。他们的结果于2019年8月13日由Cell Reports在线发表，结果表明，T细胞中SphK1的缺失和S1P水平的降低促进了Tcm表型的维持并抑制了它们向Tregs的分化。最终，该信号传导途径改善T细胞介导的免疫疗法。

关于肿瘤中SphK1的大量信息是已知的，但对SphK1如何调节T细胞功能知之甚少。“

为了评估SphK1对T细胞的影响，SphK1功能在遗传上和使用化学药物都受到抑制。他们发现抑制SphK1，从而降低S1P水平，导致Tcm表型减少肿瘤大小，降低临床前癌症模型的死亡率。

“当我们抑制由SphK1产生的S1P时，我们可以使这些T细胞更有效地杀死肿瘤，”HCC发育癌症治疗研究项目的HCC研究员，HCC研究员，共同资深作者Besim Ogretmen博士说。教授和SmartState赋予MUSC生物化学和分子生物学主席。“我认为这是第一个发现内部脂质信号在调节T细胞对癌细胞功能中起重要作用的发现。”

他们接下来研究了SphK1如何影响T细胞表型的机制。S1P水平的消耗增加了转录因子的活性，该转录因子打开与记忆表型相关的基因。此外，S1P的缺失降低了PPARα的活性，产生两个后果：PPAR降低?活动阻止T细胞分化为Tregs，并减少PPAR?活动导致能量生产的脂质利用率增加。累积地，S1P耗尽的多重影响导致Tcm表型。

这些分子细节解释了之前已知的T细胞调节的不同影响。IL-15通过抑制SphK1和S1P导致Tcm表型;相反，TGF-β?通过激活SphK1将细胞推向Treg表型。此外，这些不同的途径相互影响以错综复杂地控制T细胞的命运。“这是一种以许多不同方式调节T细胞的上游分子，”Mehrotra说。

“一切都必须保持平衡，而且当感染增加信号传导时，免疫反应需要过度活跃时，它仍然保持这种状态，”Mehrotra说。“那么Tregs需要忍受我们的免疫系统并防止自身免疫。但是，为了对抗癌细胞，我们需要打破这种耐受性，因为我们需要T细胞过度活跃。”

常见的癌症治疗通常以化疗为中心，化疗不仅可以靶向并杀死癌细胞，还可以杀死免疫细胞。靶向SphK1允许免疫细胞粘附以靶向并杀死癌细胞。此外，Mehrotra和Ogretmen已经证明，使用一种名为PD1的药物与抑制SphK1的化合物混合的联合疗法提高了临床前模型治疗的疗效。

“体内癌细胞和免疫细胞之间存在很多交流，”奥格雷门说。“我们还没有真正了解这种通讯，以及癌细胞是否向T细胞发出信号以增加其S1P水平，使它们更加不活跃。”

有趣的是，S1P水平在癌细胞中很高，使它们能够更好地存活。这也可能影响T细胞靶向癌细胞的能力。这项新工作表明，S1P的消耗可能以两种方式起作用，既抑制癌细胞存活又促进T细胞活性。