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新突变在年老小鼠的生殖细胞中积累

导读宾夕法尼亚州立大学的研究人员说,与线粒体基因组中的年幼小鼠相比,年纪较大的小鼠具有更多的新突变,即个体中发生的DNA序列变化而不是遗...

宾夕法尼亚州立大学的研究人员说,与线粒体基因组中的年幼小鼠相比,年纪较大的小鼠具有更多的新突变,即个体中发生的DNA序列变化而不是遗传自亲本。这一发现可能会对人类产生影响,因为线粒体基因组中的突变与多种人类遗传疾病有关,并且这些新突变可以由在现代社会中经常有较大年龄的孩子的母亲传给下一代。

研究人员使用一种极其精确的DNA测序方法对生殖细胞和体内其他细胞中的线粒体(细胞的细胞器)的整个基因组进行测序,结果表明,根据细胞类型,十一个月大的母鼠的新突变比它们一个月大的幼仔多大约二到三倍。

该研究是第一个直接测量生殖细胞中整个线粒体基因组新突变的方法。

“以前的研究是通过比较父母与后代之间的DNA序列来识别新的突变,而不是直接观察生殖细胞,”宾夕法尼亚州立大学Pentz生物学教授,研究团队负责人Kateryna Makova说。“这可能为新突变的发生率和模式提供了偏见,因为选择可能阻止人们看到某些突变,例如那些与生活不相容的突变。”

由Penn State研究人员领导的一篇描述该研究的论文发表在2020年7月15日的PLOS Biology杂志上。

Makova说:“直接研究个体和细胞中发生的新突变非常困难,因为DNA测序技术的错误率比突变率高得多。”“因此,我们经常不知道我们看到的DNA序列变化是新突变还是测序错误。在我们的新研究中,我们使用了一种先进且极其准确的测序方法,因此我们可以确信我们正在观察实际的新突变。”

该小组使用一种称为“双重测序”的技术来确定来自10个月大的小鼠及其大脑中的脑细胞,肌肉细胞和卵母细胞(形成卵的雌性生殖细胞)的完整线粒体基因组中的DNA字母顺序。一个月大的幼崽。如果您将DNA分子看作是扭曲的梯子,则可以将其拆分到梯级的中间,每一侧称为链。大多数DNA测序方法一次只能查看DNA分子的一条链。双链测序可读取两条DNA链,并进行比较以降低其错误率。

宾夕法尼亚州立大学的博士后研究员,论文的第一作者芭芭拉·阿贝西瑟(Barbara Arbeithuber)说:“为减少错误,现代的'下一代'测序技术可以读取很多很多序列的拷贝。“同一序列的不同读段将在不同的位置出现错误,因此我们可以比较所有这些读段并构建所谓的“共有”序列。双链测序分别针对两条链进行此操作,然后通过比较共有序列来进一步减少错误通常需要大量的DNA起始材料,因此我们必须优化方案以处理来自单个卵母细胞的少量DNA。”

当研究小组比较了母鼠和它们的幼仔的线粒体基因组序列时,他们发现,对于所测试的所有组织,老年小鼠的突变数量都有所增加。这表明随着小鼠的衰老,它们的线粒体基因组会积累突变,因此研究小组想知道他们是否能够确定这些突变的来源。

当细胞分裂并为每个子代细胞复制其遗传物质时,会由于DNA复制错误而发生突变。例如,它们也可能是由诸如紫外线或辐射等环境因素引起的,或者在DNA修复过程中出现错误。

Arbeithuber说:“当我们观察线粒体基因组中的突变模式时,它符合我们对大多数人通过复制错误发生的预期。”“但是我们还观察到卵母细胞和体细胞之间的突变方式有所不同。这表明不同分子机制对线粒体突变的贡献在这些细胞之间也有所不同。”

身体或体细胞-像大脑和肌肉细胞-经历了许多细胞分裂周期,并且在整个生命中一直如此。相反,卵母细胞仅分裂有限的次数,其主要发生在发育早期,然后进入某种停滞状态,直到生命后期需要它们为止。

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