匹兹堡大学医学院和UPMC的研究人员发现了一条线索，可以挖掘免疫治疗药物成功治疗更多癌症的潜力。这项发现发表在《细胞》杂志上，是在小鼠体内进行的，结果表明，针对免疫细胞亚群(称为调节性T细胞)可能是治疗癌症的有效方法。这些发现还指出了当前免疫疗法药物起作用的重要机制，为提高其有效性提供了线索。

促使免疫系统检测并杀死癌细胞的免疫疗法药物已成功对抗多种癌症，但仍仅对约10%至30%的某些肿瘤类型的患者有效。究竟为什么这些药物不能在更多的患者中起作用仍然是一个谜。该发现指出了当前免疫疗法药物起作用的重要机制，并为使其更有效提供了线索。

调节性T细胞(Tregs;发音为“ tee-regs”)有助于维持我们免疫系统的微妙平衡。“它们的作用就像调光器，保持灯光足够亮以检测和消除威胁，但又不那么亮，以至于我们自己的细胞受到伤害。” Frank Dixon癌症免疫学主席，Dario Vignali博士说，他是皮特医学院的免疫学教授兼副主席。

“在癌症中，Treg可能是有害的，因为通过关闭灯光，它们会阻止免疫系统检测和杀死癌细胞。虽然创造消除Treg的药物似乎是一种合乎逻辑的治疗方法，但它们可能导致威胁生命的自身免疫并发症，从而使它们在癌症患者中无法使用。因此，我们需要确定选择性靶向肿瘤中Treg的方法，同时保留肿瘤以外的Treg。” Vignali说，他也是UPMC Hillman Cancer Center癌症免疫学计划的联合主任。

几年前，Vignali和他的同事发现，一种表面蛋白叫做Neuropilin-1(Nrp1)，这种蛋白在浸润小鼠肿瘤的几乎所有Tregs中都表达，它是维持Tregs在严重肿瘤中的功能，完整性和存活所必需的。微环境。因此，Tregs上的Nrp1有助于抑制人体天然的抗肿瘤免疫反应，从而帮助肿瘤存活。重要的是，阻断或删除小鼠Tregs中的Nrp1只会影响其在肿瘤中的功能，而不会影响身体的其余部分，从而根除肿瘤而不会引起自身免疫或炎症性疾病。

“我们在当前研究中显示的是，在小鼠中，必须通过Tregs表达Nrp1，以维持其防止免疫系统清除肿瘤的能力。有趣的是，当Treg失去Nrp1时，它们不仅无法抑制，而且还成为抗肿瘤免疫反应的积极参与者。” Vignali说。“有趣的是，我们还发现，在预后较差的癌症患者中，表达Nrp1的Treg亚型要高得多，这表明该发现同样适用于人类。”

为了得出他们的发现，研究小组创建了一个转基因小鼠模型，其中Nrp1基因在一半的Treg细胞群体中被删除，而在另一半中则没有。他们发现，与所有Tregs中都存在Nrp1的正常小鼠相比，该模型中的肿瘤生长显着降低。

没有Nrp1的Treg不仅降低了调光能力，而且还阻止了正常的Treg群体发挥自身的免疫抑制功能。这使免疫系统能够看到并攻击肿瘤，”维格纳利实验室的研究生，细胞研究的第一作者Abigail E. Overacre-Delgoffe说。基因组和细胞分析显示，一种称为干扰素-γ(IFNγ)的分泌免疫分子可阻止小鼠中Treg的调光开关功能，特别是在肿瘤微环境中选择性地。

他们使用另一种基因改造的小鼠模型发现，IFNγ在减少Treg功能中的作用对于成功靶向PD1蛋白的免疫疗法至关重要，该疗法已被证明对患者非常有效。“虽然我们认为IFNγ可能会影响Tregs的功能，从而影响免疫治疗的结果，但这种作用的幅度确实使我们感到惊讶。当我们删除Tregs中的IFNγ受体，使它们不再对IFNγ的影响敏感时，免疫治疗药物绝对没有作用。” Vignali说。“从本质上讲，IFNγ似乎使Tregs易碎，使它们失去抑制功能，但仅在肿瘤中。因此，使Tregs易碎可能是有效免疫疗法的关键要求。”

总体而言，作者指出，他们的发现很重要，因为他们表明，如果我们能够使一部分肿瘤相关的Treg失去免疫抑制功能(可能是通过使用IFNγ)，可能会在这些细胞引起连锁反应时就足够了。可以影响其他与肿瘤相关的Treg，从而促进抗肿瘤免疫，而不会产生不利的自身免疫副作用。此外，在短期内，跟踪Treg功能的脆弱性可能被证明是监测免疫疗法对患者是否有效的有效方法。