由贝勒医学院的研究人员和德克萨斯儿童医院的Jan and Dan Duncan神经学研究所领导的一项合作研究提高了我们对肌萎缩侧索硬化症(ALS)(也称为Lou Gehrig病)如何发展的理解。这种进行性致命的神经肌肉疾病的共同特征是细胞内蛋白质的合成和降解之间的不平衡。当这种平衡倾斜时，过量的废物会在细胞中积聚并且疾病会发展。研究人员发现，导致ALS的突变的泛素蛋白不能调节溶酶体的功能，溶酶体是细胞的关键“废物处理和回收中心”。

该研究发表在“自然细胞生物学”杂志上，该研究为ALS和额颞叶痴呆提供了潜在的新治疗策略，这是一种神经退行性疾病，其中大脑的特定区域会随着时间的推移而浪费掉。

“UBQLN2和UBQLN4的突变，编码泛素的基因，与ALS和额颞叶痴呆有关，这是一种类似阿尔茨海默病的疾病。虽然众所周知，ubiquilins在各种生物过程中发挥着至关重要的作用，但对于ubiquilin如何导致进行性神经变性没有明确的机制理解，“相应的作者，贝勒医学院分子与人类遗传学和神经科学教授Hugo Bellen博士说。和Howard Hughes医学研究所的一名研究员。

为了解这一联系，MülenŞentürk是Bellen实验室的研究生，也是该研究的第一作者，他在缺乏ubiquilin基因的果蝇中进行了初步实验。这些突变果蝇显示出进行性年龄依赖性神经变性的迹象，例如神经元功能受损，神经元死亡和异常溶酶体积累增加。

在包括神经元在内的所有细胞中，功能失调的蛋白质被标记并被送到称为蛋白酶体的复合物中，该复合物处理它们。以前的研究表明，泛素在这一过程中起着关键作用。然而，仅蛋白酶体清除过程中的缺陷无法解释研究人员在这些突变体中观察到的神经元的显着损失，并暗示其他一些途径受到干扰。

进一步的研究表明，自噬是另一个涉及丢弃过量或功能失调的蛋白质的过程，在泛素突变体中似乎也存在缺陷。

“这表明蛋白酶体和自噬清除机制的联合故障导致功能失调蛋白质的大量积累以及这些神经元的最终死亡，”Bellen说，他也是德克萨斯州Jan和Dan Duncan神经学研究所的成员。儿童医院。

自噬是一个多步骤的过程。首先，称为自噬体的囊泡吞噬受损蛋白质。然后，自噬体与溶酶体融合，溶酶体是酸性环境激活降解细胞废物的酶的囊泡。因此，研究人员接下来着手确定在没有泛素的情况下哪个自噬步骤受到影响。

“令我们惊讶的是，我们发现在这些突变果蝇中，溶酶体没有酸化，这意味着消化细胞垃圾的酶无法被激活，导致废物积累，”Şentürk说。

当研究人员向果蝇喂食酸性纳米粒子以恢复溶酶体内的酸性环境时，积累的垃圾清除和过程的正常流动得到改善。

“有趣的是，我们观察到缺乏泛素的人类神经元细胞中的溶酶体降解缺陷相同，这表明这些蛋白质在调节清除途径中具有进化保守作用，”Bellen说。“需要进一步的研究来测试酸性纳米粒子是否也可以促进完整哺乳动物大脑中神经元的存活。尽管如此，我们对这种策略在减少苍蝇功能失调蛋白质积累方面的初步成功感到非常兴奋，因为它可能被开发为治疗ALS和额颞叶痴呆的新型治疗方法。“