人类免疫系统与长期持续感染和其他慢性疾病(例如癌症)之间的斗争导致了长期的僵局。随着时间的流逝，疲倦的T细胞精疲力尽，使细菌或肿瘤处于边缘。宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院的研究人员使用来自多个分子数据库的数据，发现了九种不同类型的精疲力竭的T细胞(“ Tex”)，这可能对抵抗慢性感染，自身免疫性疾病和癌症具有重要意义。他们在本周的“免疫”中发表了他们的发现。

“耗尽的T细胞是离散的细胞谱系，已成为慢性感染和癌症的重要免疫治疗靶标，”资深作者，微生物学教授，免疫学研究所所长John Wherry博士说。“现在，我们知道精疲力竭的T细胞是多种多样的免疫细胞。”

Wherry的实验室在过去十年中描述了这些疲劳细胞的种群。总的来说，当正常的T细胞耗尽时，它们在抵抗细菌和肿瘤的能力上就会出现缺陷。Tex还在其表面表达抑制性受体蛋白，这些受体蛋白会阻止关键的生化途径，激发基因表达控制的变化，改变新陈代谢，从而为抵抗感染和肿瘤提供能量，并阻止最佳免疫功能的发展。

针对Tex表达的这些抑制性受体(例如PD-1或CTLA-4)的新型高效免疫疗法在黑色素瘤和其他疾病的患者中显示出惊人的效果，并且还可能抗击乳腺癌，卵巢癌和其他癌症。尽管Tex与动物模型中对检查站封锁药物的反应有关，但目前仍在认真研究其对人的治疗反应或衰竭的潜在免疫学机制。

Wherry说：“疲惫的T细胞以及所有类型的T细胞都非常多样化。”“这种绝对的多样性是人类免疫系统的标志，它本质上必须具有一种应对个体一生中可能遇到的每种细菌的方法。”

宾夕法尼亚大学的研究小组知道了这一点，便问到Tex库中的多样性揭示了疾病本身及其在患者中的病程。他们开发了一种检测方法，通过将其与其他类型的T细胞以及在病毒载量得到良好控制的HIV患者的Tex群体中的Tex群体内进行比较，研究控制Tex中基因表达的分子。

接下来，他们定义了核心力竭特异性基因，并确定了疾病未控制的HIV和人类肺癌的Tex人群中疾病引起的分子变化。利用这些数据，Tex在转录因子和抑制受体方面分为相似表达模式的九个不同簇。

由于这些簇与特定疾病类型和进展的关系，该团队的目的是使用Tex簇的特征来评估患者的总体免疫健康状况以及对某种疗法做出反应的可能性。Wherry说：“我们希望能够根据患者疲惫的T细胞库及其个体特征来选择和调整免疫疗法。”

在免疫疗法临床试验的背景下，将这种类型的评估应用于精疲力竭的T细胞可能会发现患者更可能受益于特定类型的联合免疫疗法，并且可能指出了特定类型的精疲力竭的T细胞对感染或癌症做出反应的潜在机制。