智力障碍和发育迟缓，但目前尚不清楚为什么以及如何发生。科学家怀疑蛋白质复合物中的突变可能是一组罕见遗传疾病的罪魁祸首。现在，萨尔克研究所的研究人员已经确定了将该突变与神经系统异常发育联系起来的分子机制。该团队的研究结果于2019年7月30日发表在Molecular Cell(分子细胞)上，使研究人员距离了解神经发育障碍(例如Nicolaides-Baraitser综合征等)更近了一步。

理查德·海曼(Richard Heyman)和安妮·戴格(Anne Daigle)授予发展主席的高级作者兼持有人戴安娜·哈格里夫斯(Diana Hargreaves)助理教授说：“我们首次能够鉴定出与神经发育障碍有关的已知基因突变的机制。

根本原因与称为SWI / SNF复合物的蛋白质复合物有关，该蛋白质复合物参与DNA调节，并且在突变时与Nicolaides-Baraitser综合征，Coffin-Siris综合征，自闭症甚至某些癌症有关。这些复合物会重新包装并重塑细胞核中的DNA，以启用或阻止访问基因。然而，科学家们还不知道SWI / SNF复合体各个亚基的突变如何影响其功能。

该论文的第一作者，Salk的博士后研究员高芳坚说：“我们试图了解SMARCA2亚基的单个突变如何影响大脑发育。”“我们期望能对神经发育途径产生一些影响，但是我们不确定具体如何。”

科学家们通过将培养皿中的细胞进行培养，以模拟患病的脑细胞相对于正常脑细胞的生长模式。他们使用基因编辑技术CRISPR模拟了在Nicolaides-Baraitser综合征中观察到的SMARCA2突变。值得注意的是，研究人员发现健康细胞的SMARCA2活性最低。但是，具有这种突变的细胞在SMARCA2活性上有显着增加，并且产生神经元前体(称为神经祖细胞)的能力大大受损。在这种高度激活的状态下，SMARCA2影响了正常SWI / SNF复合体的功能。这导致多米诺骨牌效应，其基因表达发生变化，导致大脑发育异常。

哈格里夫斯说：“通过更好地理解SMARCA2中的这种突变，我们进入了一个看起来像核心发育过程的过程，该过程可能会在自闭症甚至癌症等疾病状态中受到干扰。”