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蛋白质连接糖对帕金森氏病中蛋白质的转运至关重要

导读 帕金森氏病是一种神经退行性疾病,影响全球600万人,是由大脑中的α-突触核蛋白蛋白堆积引起的。尚不清楚α-突触核蛋白的生物学...

帕金森氏病是一种神经退行性疾病,影响全球600万人,是由大脑中的α-突触核蛋白蛋白堆积引起的。尚不清楚α-突触核蛋白的生物学功能,但由于其在神经退行性疾病中的作用,研究人员正在积极研究该蛋白以了解疾病的机制并寻找新的治疗策略。

Elizabeth Rhoades和博士后Melissa Birol进行的一项新研究发现,当α-突触核蛋白与细胞外糖蛋白结合时,具有增加的糖分子的蛋白质可以更容易地被神经元吸收。该论文还确定了一种特定的突触前蛋白,神经毒素1β,是该过程中的关键调节剂和潜在的治疗靶标。他们的发现发表在杂志上PLOS生物学。

在帕金森氏病病理的一种可能模型中,神经元内部形成了成束的α-突触核蛋白蛋白,称为聚集体。然后,这导致细胞死亡并释放其他神经元吸收的α-突触核蛋白蛋白簇。由于神经退行性疾病具有典型的进展模式,因此了解α-突触核蛋白如何在大脑神经元之间移动有助于研究人员了解疾病的传播。

Rhoades实验室的先前工作暗示了α-突触核蛋白上存在聚糖结合位点。这项发现与Birol在分析蛋白质膜相互作用方面的经验相结合,导致了对α-突触核蛋白如何与细胞膜相互作用的研究。

Birol能够通过酶法从细胞表面去除特定的聚糖,以查看它们的存在或不存在如何改变神经元摄取α-突触核蛋白的方式。研究发现,去除聚糖后,细胞吸收的α-突触核蛋白簇的数量大大减少。

通过分析巨大的质膜囊泡,即来源于具有相同蛋白质和脂质成分的真实细胞成分的合成膜,Birol还能够看到α-突触核蛋白与聚糖之间的详细物理相互作用。Rhoades解释说:“α-突触核蛋白与聚糖结合具有结构性基础,当聚糖被去除时,它改变了α-突触核蛋白与细胞膜相互作用的性质。”

这项研究的重点是α-突触核蛋白的乙酰化形式,它存在于健康和患病的神经元中,并且研究频率较低。他们发现,乙酰化形式在形成神经元内部的蛋白质簇时更有效,并且是与聚糖相互作用所必需的。比罗尔说:“没有人真正强调过这些乙酰化形式的重要性。”“总的来说,我们需要退后一步,试图了解这种蛋白质在细胞之间的传播方式,我认为聚糖可能是一个方面。”

Rhoades和Birol说,最出乎意料的发现是发现神经素1β是神经元摄取α-突触核蛋白的潜在伴侣。他们希望对突触前蛋白的进一步研究能够为帕金森氏症和其他神经退行性疾病的新治疗策略提供见识。

在不久的将来,Rhoades和她的小组希望获得与聚糖结合的α-突触核蛋白的更高分辨率的结构信息。他们还希望这项研究能够激发有关α-突触核蛋白乙酰化和聚糖在疾病进展中的作用的未来研究,并为研究可能与帕金森氏病有关的先前未经研究的蛋白质修饰提供动力。

“有些细胞会自发地内在化这些[α-突触核蛋白]蛋白,而有些则不会。通常认为,细胞上确实存在内在的α-突触核蛋白特异性受体。聚集可能正确,也可能不正确,但是[我们的研究]表明不仅重要的是蛋白质受体,而且聚糖也很重要。” Rhoades说。

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