在过去的20年中，三个家庭在不知不觉中因一种未知疾病而联系在一起。美国国家人类基因组研究所(NHGRI)和其他组织的研究人员现在已经确定了引起这种疾病的原因，这种新疾病被称为CRIA综合征。他们的工作结果发表在《自然》杂志上。

发现一种新疾病

NHGRI科学总监Daniel Kastner医学博士是自身炎性疾病领域的先驱，他的团队从未见过这种情况。症状包括发烧，淋巴结肿大，严重的腹痛，胃肠道问题，头痛，在某些情况下还包括脾脏和肝脏异常肿大。

该疾病具有自身炎症性疾病的典型特征，其中免疫系统似乎被激活而没有任何明显的诱因。尽管病情并不危及生命，但患者从小到大都会持续发烧和淋巴结肿大，以及其他可能导致终身疼痛和残疾的症状。

当首次在美国国立卫生研究院临床中心首次见到患者的症状时，研究人员寻找引起感染和癌症的原因。在排除了这些基因之后，他们在基因组(一个人的完整DNA)中寻找答案。卡斯特纳和他的团队对整个基因组中的基因区域进行了测序，发现只有一个基因RIPK1在所有患者中始终是不同的。

研究人员确定了患者的特定变异类型：特定位置的单个DNA字母错误地改变了。这种变化可以改变添加到编码蛋白中的氨基酸。这些被称为“错义”突变。

值得注意的是，这三个家族中的每个家族都有其自己独特的错义突变，影响了RIPK1基因中相同的DNA字母。每个受影响的人都有一个突变体和一个基因的正常拷贝，而未受影响的家庭成员有两个基因的正常拷贝。

研究人员还研究了554名散发性原因不明的发热，腺体肿胀和其他症状或疾病的患者，然后从公共序列数据库中搜寻了超过25万的人，看看他们是否遇到了相同的RIPK1突变。当他们在其他地方找不到这种突变时，很明显，他们正在尝试新的东西。

领导NHGRI小组的卡斯特纳说：“好像闪电在同一地方击了三遍。”“这项发现凸显了将精明的临床观察，最新的DNA测序以及在大型可公开访问的数据库中共享序列数据相结合的巨大力量。我们生活在一个非常特殊的时期。”

因果

该RIPK1基因编码的蛋白质RIPK1，这是参与身体的反应，炎症和程序性细胞死亡。为了确保RIPK1的作用不会在所有细胞中引发炎症和细胞死亡，另一种蛋白质在蛋白质序列的特定位置“切割”了RIPK1蛋白质。研究团队注意到，CRIA患者中的所有突变都发生在RIPK1通常被切割的位置，从而导致不可切割的，看似坚不可摧的RIPK1蛋白。

这表明，切割RIPK1，从而使其解除武装，对于控制细胞死亡和炎症至关重要。认识到这种因果关系后，Kastner的团队将由此产生的抗疾病裂解的RIPK1诱导的自发性炎症(CRIA)综合征命名。

尽管研究人员将CRIA综合征与RIPK1突变联系起来，但他们仍然需要了解与该疾病有关的分子机制。为此，Kastner和他的团队与澳大利亚Walter and Eliza Hall研究所的Najoua Laloui博士和John Silke博士合作，他们制作了具有类似CRIP1突变的RIPK1突变的专门小鼠模型耐心。

澳大利亚研究小组发现，由于细胞死亡信号过多，具有两个RIPK1突变拷贝(而没有正常拷贝)的小鼠胚胎在子宫内死亡，这进一步证实了切割RIPK1以限制其在正常细胞中的功能的重要性。然而，像CRIA患者一样，带有一个RIPK1突变体拷贝和一个正常拷贝的小鼠大部分是正常的，但是对各种炎症刺激的反应增强了，研究人员认为这可能暗示了人类疾病的一种可能机制。发生。