与人类一样，细菌有着复杂的关系：它们可以是友好的，中立的，也可以是对立的，这些关系可以根据他们发现自己的情况而改变。近年来，随着对识别人类微生物组中存在的导致健康和疾病的细菌物种的兴趣的爆发，人们也开始努力了解不同种类的细菌如何相互作用。这些知识可以创造基于细菌的疗法和工具，可用于改善人类健康，生产有价值的物质或修复微生物生态系统。然而，在人类肠道等复杂环境中，细菌联合体内多个物种之间同时发生的关系被证明是一项艰巨的挑战。

现在，由于Wyss生物启发工程研究所，哈佛医学院(HMS)和布莱根妇女医院(BWH)的研究人员的努力，科学是迈向这一目标的又一个重要步骤。在上周发表在mSystems上的一篇新论文中，他们报告说他们能够在一个联盟中成功地操纵四种不同的细菌菌株，使它们的相互作用变得有益而不是对抗，并且它们各自的数量在不同复杂程度的环境中变得更加平衡，包括活老鼠的肠道。

“只要有多个物种共存于同一空间并使用相同的资源，它们就可能彼此对抗，因为它们都试图成为幸存者，”第一作者Marika Ziesack博士说。 Wyss Institute和HMS的博士后研究员。“通过将细菌推向更有利于互利的相互作用，我们最终可以使整个物种联盟更加强大和有弹性，并且有希望有朝一日能够开发合成聚生体，这些聚合物最佳地适用于人类肠道健康和生物生产中的各种应用。”

为了使细菌相互之间发挥良好的作用，研究人员修改了它们的基因组，使每个物种都无法产生它需要运作的三种氨基酸并过量生产第四种氨基酸。因此，如果其他三个物种存在于社区并生产缺乏的氨基酸，每个物种只能繁荣发展，这促使细菌采用更加生动和生活的方式。

物种之间的这种代谢物交叉喂养在自然界中是常见的 - 人类不能产生我们维持身体所需的20种氨基酸中的9种，因此我们必须消耗多种饮食来获得这些必需的构建模块。许多细菌也依赖于其他物种来制造它们缺乏制造能力的化合物，并且这种共同依赖被认为有助于使细菌聚集体更加多样化，这反过来又有助于它们抵抗任何一个物种的支配或者关键成员的丧失。可能导致财团崩溃。

该团队选择用于制造人工聚生体的四种细菌种类均存在于哺乳动物肠道中：大肠杆菌，鼠伤寒沙门氏菌，B.thetaiotaomicron和脆弱拟杆菌。对每种菌株进行遗传修饰以过量产生甲硫氨酸，组氨酸，色氨酸或精氨酸，并且其产生其他三种氨基酸的能力被淘汰。

为了评估每个菌株是否能够“拯救”其过量产生的氨基酸缺陷的其他菌株，研究人员依次分离出每种菌株分泌的化合物，并在这些化合物存在下培养其他菌株。与其中添加来自非过量产生菌株的化合物的对照组相比，每个过量产生者能够不同程度地拯救其他菌株，这取决于每种菌株生长所需的氨基酸的量。

为了了解四种修饰菌株如何作为一个联合体共同作用，研究人员将它们一起培养，发现它们以大致相同的比例生长，但总数低于同一菌株生长在一起的非工程化版本，表明所有缺乏的菌株能够从其他菌株中获得足够的氨基酸以存活和繁殖。然后研究小组多次重复这个实验，每次将一个菌株的起始种群减少十倍，看看财团如何对失去一个成员作出反应。他们发现，在非工程菌的聚集体中，被击倒的菌株没有恢复，而在工程菌的聚生体中，鼠伤寒沙门氏菌和B.theta在击倒后恢复到正常水平。击倒后大肠杆菌和脆弱拟杆菌都无法恢复，

敲低实验还揭示了非工程化和工程化联合体中不同菌株之间的关系。在非工程联合体中，某些菌株的缺失导致其他菌株过度生长，表明这些菌株自然地相互竞争。然而，在工程联合体中，一个物种的击倒并没有显着改变剩余物种的比例，事实上，脆弱拟杆菌的敲除对鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌都有负面影响，表明存在脆弱拟杆菌对这些物种有益。

研究人员还发现，工程菌的聚集体显示出比非工程化聚生体更大的均匀度 - 大致相似的数量 - 在体外和当聚集体接种到无菌小鼠的肠道时。当细菌在低氨基酸环境中生长时，这种趋势也存在，表明工程菌成功地能够交叉互相喂食氨基酸以形成稳定的群落。

“正如在一个复杂的物种网络中所预期的那样，并非所有的细菌菌株都相互作用相互作用;工程化的大肠杆菌和鼠伤寒沙门氏菌似乎从拟杆菌属物种中脱离出来而没有提供尽可能多的益处。其他成员，所以未来的研究可以集中在优化每个物种过多产生其给定氨基酸并消耗其他物种的数量，以提高财团的整体适应性而不损害物种的均匀度，“共同通讯作者Pamela Silver博士说。 ，Wyss Institute的创始核心教员，也是HMS的Elliot T.和Onie H. Adams生物化学和系统生物学教授。

该研究的其他潜在方向包括引入相互作用的级联，以便每个细菌菌株从另一个菌株中吸收化合物，对其进行修饰，并将其“传递”到另一个菌株进行进一步处理，以创建更高效​​的生物生产装配线来创建制药或工业利益的化学品。

“我们最终有兴趣合理设计可在复杂环境中起作用的有益细菌联合体，包括人体肠道，用于医疗应用。在细菌之间引入'友好'相互作用是能够控制这些联盟的重要一步，以便它们能够不会表现出过度生长的行为或物种的损失，并且可以实现其预期的功能，“共同通讯作者Georg Gerber博士说，他也是布里格姆妇女医院计算病理学部主任， HMS的助理教授，以及Brigham的马萨诸塞州主机 - 微生物中心的联合主任。