电视血脑屏障是一种至关重要的保护膜，其进化目的是保护大脑免受血液中可能存在的病原体和有毒物质的侵害。它还排除了绝大多数潜在的治疗方法，严重限制了脑肿瘤、神经退行性疾病和中枢神经系统遗传性疾病的治疗选择。1

但有些病原体已经进化出绕过这些防御机制的机制。也许最成功的入侵者是弓形虫，这是一种单细胞寄生虫，会在神经元内建立慢性感染，寄生在人类人口的30%以上。2

在最近发表在《自然微生物学》杂志上的一项研究中，一个国际研究小组利用这些寄生虫的力量，不仅能将治疗性大分子运送穿过血脑屏障，还能将其运送到神经元中。3在小鼠实验中，他们发现经过基因改造的弓形虫会分泌出一种功能性的甲基CpG结合蛋白2(MeCP2)，这种蛋白质的突变会导致罕见的神经系统疾病雷特综合症。

“我喜欢这篇论文，”加州大学戴维斯分校的寄生虫学家JeroenSaeij表示，他没有参与这项研究。“我认为这是一篇很好的概念验证论文。显然，它还处于非常早期的阶段。”虽然Saeij指出使用潜在病原体作为运载工具存在固有的安全问题，但他也承认这种方法的好处。“跨越血脑屏障并不容易;许多药物或疗法实际上很难进入大脑。而弓形虫可以自然进入大脑，这是一个很大的优势。”

作为特拉维夫大学神经科学专业的研究生，这项研究的共同作者、现就职于麻省理工学院的ShaharBracha了解到将药物输送到大脑的困难。因此，当她接触到弓形虫的研究时，她看到了一个机会，而大多数人只看到了一种机会性病原体：也许这种以大脑为目标的寄生虫可以经过改造，在到达目的地后产生治疗作用。

“一开始，这是一个疯狂的想法，”布拉查承认。但她读得越多，就越觉得这个想法是可行的。“通过深入自然，寻找进化已经开发出解决方案的地方来解决生物工程中的问题——而不是试图从头开始设计——这个想法给了我很大的启发，”她说。

弓形虫似乎已经具备了针对大脑的治疗所需的大部分特性：它可以逃避宿主的免疫系统，穿过血脑屏障，以最小的损伤扩散到大脑中，进入神经元，并将蛋白质分泌到宿主细胞中。

首先，研究人员在文献中搜索与人类神经系统疾病相关的蛋白质，有临床前证据表明，即使部分恢复蛋白质也是有益的。他们提出了几种可能作为潜在疗法的候选蛋白质。然而，他们需要弄清楚如何在弓形虫分泌细胞器(称为致密颗粒)中表达这些蛋白质，这是寄生虫体内存在的三种分泌系统之一。这种细胞器负责在慢性感染阶段分泌蛋白质，此时弓形虫安全地藏匿在宿主神经元内的液泡中。研究人员对弓形虫进行了改造，使其产生不同的候选蛋白质，这些蛋白质都与GRA16融合，GRA16是一种蛋白质，一旦被致密颗粒分泌，就会进入宿主细胞核。

在他们设计到弓形虫中的许多治疗性蛋白质中，只有少数几种(包括可能有助于抵抗神经退化的MeCP2和转录因子EB)成功地搭上了GRA16的便车进入宿主细胞核。然而，证明这种怪异的蛋白质能够进入宿主细胞核是一回事，而证明它到达后能够发挥作用则是另一回事。

Bracha和她的同事将这种经过改造的寄生虫体外引入人类脑细胞，发现GRA16-MeCP2蛋白与甲基化DNA的结合方式与正常MeCP2相似。此外，融合蛋白改变了人类脑类器官中的基因表达，这表明，尽管没有确凿的证据，但MeCP2即使与GRA16结合也能正常发挥作用。研究人员证明，这些基因组调整并没有干扰弓形虫的标志性能力：当将携带融合蛋白的寄生虫通过外周注射到小鼠体内时，它们仍然能够进入大脑。

然而，科学家们的工作才刚刚开始。“必须强调的是，这是一个非常新的想法的概念验证，”布拉查说。“这些载体的安全性肯定需要通过减弱寄生虫来改善。其他生物制剂也已经这样做了。对于病毒基因疗法，已经进行了数十年的研究，以减弱和优化它们的递送。”

然而，Saeij指出，弓形虫可能特别难以减弱。“大多数研究表明，毒性较低的弓形虫菌株……难以到达大脑，因为它们通常会被免疫系统摧毁。所以，这有点像第22条军规：如果你想让弓形虫的毒性和危险性降低，它可能也会更难进入大脑。”

研究人员仍然相信，也许可以通过其他方式减弱弓形虫的毒性。Bracha表示，这项研究的共同作者、格拉斯哥大学的寄生虫学家LilachSheiner目前正在探索可能的解决方案。一种选择是设计营养缺陷型，这样生物体在缺乏生长所需的化合物的情况下就无法增殖。他们还在探索设计基因杀灭开关的方法，以便按需消除。如果研究人员确实能够实现这种减弱，那么他们将有望将弓形虫从病原体转变为对抗神经系统疾病的盟友。