加文医学研究所的研究人员发现了一种治疗胰腺癌的潜在新靶点，胰腺癌是最致命的癌症类型之一，治疗方案有限。该研究发表在《科学进展》杂志上，表明阻断分子巢蛋白-2 可增强化疗的效果，并减少小鼠模型中的癌症扩散。

研究小组发现，巢蛋白-2 可减少胰腺肿瘤内的致密支架组织，而这是治疗的主要障碍，并导致癌症众所周知的化疗耐药性。“我们的研究结果表明，降低巢蛋白-2 可以改善我们治疗胰腺癌的方式，并显著减少转移——这是胰腺癌死亡的主要原因之一，”这项研究的共同第一作者兼共同通讯作者、加文高级研究员 Brooke Pereira 博士说。

分解肿瘤，寻找新目标

胰腺癌是一种恶性疾病，五年生存率仅为 12%，主要是因为它通常在晚期才被诊断出来，而且对常规治疗方法没有抵抗力。

为了确定新的治疗靶点，加文的研究人员使用了一种名为组织脱细胞的创新技术，该技术从肿瘤样本中去除所有细胞，但保留其支架成分，也称为细胞外基质。通过比较转移的小鼠肿瘤支架和未转移的小鼠肿瘤支架，他们发现，随着疾病的进展，更具侵袭性的肿瘤基质中的分子巢蛋白-2 会升高。

研究人员随后利用 CRISPR 基因编辑技术，降低胰腺肿瘤中的 nidogen-2 水平，并使用加文 ACRF INCITe 中心最先进的活体成像技术，实时观察其对小鼠模型中癌症生长和治疗反应的影响。

“结果令人震惊。当我们减少胰腺肿瘤中的巢蛋白-2时，我们发现基质密度降低，肿瘤变小，血管结构得到改善，”佩雷拉博士说。“巢蛋白-2较少的肿瘤的血管更开放——与胰腺癌中常见的塌陷和混乱的血管相比，它们更宽、分布更均匀。这引起了我们的注意，因为需要功能性血管才能有效地将化疗药物输送到肿瘤中——这是治疗胰腺癌的最大挑战之一。通过靶向巢蛋白-2，我们能够使肿瘤血管正常化。”

改善化疗并减少转移

当研究人员在巢蛋白-2水平降低的模型中实施化疗时，他们发现治疗可以更有效地达到整个肿瘤。

与对照组相比，Nidogen-2 的减少也导致小鼠模型中肝脏转移扩散显著减少，并提高了生存率。

“这种增强化疗同时减少转移的双重效果确实令人兴奋。这表明针对巢蛋白-2 可能是一种有前途的胰腺癌新方法，”论文共同通讯作者、加文大学基质与转移实验室负责人托马斯·考克斯副教授说。

“我们的新方法——从肿瘤组织中去除所有细胞，留下肿瘤的支架——使我们能够识别出之前未出现在我们雷达上的分子，如巢蛋白-2，”该研究的共同资深作者、加文大学侵袭和转移实验室负责人保罗·廷普森教授说。“这是一种在肿瘤微环境中发现新临床靶点的有效方法——几十年来它一直被忽视，但现在我们知道它在癌症进展中起着关键作用。”

研究人员目前正致力于开发针对nidogen-2的临床方法，例如阻断与其结合的抗体，这些方法可以与现有的化疗方案相结合，以使药物更好地穿透肿瘤并杀死癌细胞。

研究人员表示，未来这种方法还可以与免疫疗法相结合，进一步改善胰腺癌患者的治疗效果。“几十年来，胰腺癌的生存率几乎没有改善，因此我们迫切需要新的策略，”Timpson 教授说。“我们相信通过 nidogen-2 靶向肿瘤支架可能是改善这种恶性疾病治疗的重要一步。”