由Babraham研究所的研究人员与Wellcome Sanger研究所合作进行的一项研究发现，基因组非蛋白质编码“暗物质”区域的变异如何使患者易患复杂的自身免疫和过敏性疾病，例如炎症性肠病。在小鼠和人类细胞中的研究揭示了关键的遗传开关，可帮助保持免疫反应。该研究今天发表在《自然》杂志上，该研究涉及与英国和全球研究机构的合作，确定了治疗炎性疾病的新的潜在治疗靶标。

在过去的20年中，对复杂的自身免疫和过敏性疾病(如克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，1型糖尿病和哮喘)易感性的遗传基础已缩小到11号染色体的特定区域。这项工作涉及大规模全基因组关联研究(GWAS)，一种有或没有疾病的个体的基因组之间的全基因组“差异差异”比较，以突出显示DNA代码中的变异区域。这可以识别潜在的遗传原因，并揭示可能的药物靶标。

然而，造成复杂的免疫和过敏性疾病易感性的大多数遗传变异都集中在基因组中不编码蛋白质的区域内-基因组的“暗物质”。这意味着并不总是有明确的基因靶点可用于进一步研究和开发治疗方法。

基于测序的方法的最新进展表明，这些与疾病相关的遗传变化集中在称为增强子的DNA区域内，该区域充当精确调节基因表达的开关。进一步的技术发展使科学家能够以3D方式绘制基因组不同远端部分之间的物理相互作用，从而使他们可以将非编码区的增强子与其靶基因连接起来。

为了深入了解炎症性疾病，一大批研究人员使用这些方法研究了基因组中一个神秘的非蛋白质编码区，其遗传变异与免疫疾病风险增加相关。他们确定了免疫系统的“维持和平者”和免疫应答介体，调节性T细胞(Tregs)所需的增强子元素，以平衡免疫应答。

首席研究员兼Babraham研究所负责人Rahul Roychoudhuri博士说：“免疫系统需要一种方法来防止对无害的自身和外来物质的反应，而Treg细胞在其中起着至关重要的作用。它们对于维持体内的平衡也至关重要。免疫系统，使我们的免疫反应在感染过程中得到控制。调节因子仅占组成完整免疫系统的细胞的一小部分，但它们是必不可少的;没有它们，我们会因过度炎症而死亡。几乎没有证据表明导致某些个体易患炎性疾病的遗传变异与Treg功能的改变是明确相关的。事实证明，非蛋白质编码区为我们提供了解决这一重要问题的机会。”

进化为研究人员提供了帮助。研究人员利用了一种称为共享同构的方法，该方法不仅在物种之间保守基因，而且在基因组的整个部分都保守。类似于在邻居家中找到部分重复的藏书，包括在书架上的排列顺序。

他们利用这种基因组相似性来翻译有关人类基因组中增强子的信息，并在小鼠中找到相应的区域。然后，他们探索了使用小鼠模型去除增强子的生物学效应。

研究人员发现，增强子元件控制Treg细胞中一个基因的表达，该基因编码一种称为GARP(糖蛋白A重复为主)的蛋白质。他们表明删除该增强子元件会导致Treg细胞中GARP蛋白的损失，以及对触发结肠壁炎症的失控反应。这表明增强子是Treg介导的结肠炎抑制所必需的，GARP蛋白在这种免疫系统控制中发挥了作用。

来自健康献血者的人Treg细胞也有类似作用。研究人员确定了一个增强子区域，该区域的活性受Treg细胞中遗传变异的影响。增强子与同一基因的人类形式直接相互作用，并且增强子元件中发生的基因组变异与GARP表达降低有关。

威尔康桑格研究所和开放目标组织的论文的资深作者戈西亚·特伦卡博士说：“基因变异为药物靶向的疾病过程提供了重要的线索。在我们的共同努力下，我们将人类和小鼠的研究结合在一起深入了解免疫疾病潜在的复杂过程。这已将GARP确定为有希望的新药靶标，并使我们朝着为患有哮喘或炎性肠病等疾病的人们开发更有效的疗法迈进了一步。”

Roychoudhuri博士总结说：“数十年来的研究已经确定了我们基因组中的变异，这些变异使我们中的一些人比其他人更易患炎性疾病。但是，很难理解这些变异与免疫疾病之间的关系，因为许多它们的发生在非蛋白质编码区域，因此人们对这些变化的含义了解甚少，诸如此类的研究将使我们能够将常见于与疾病相关的非编码区域的遗传开关与它们的基因联系起来。控制不同细胞类型。这将为疾病生物学基础的细胞类型和基因提供新见解，并为治疗发展提供新的靶点。”