耶鲁大学药理学教授芭芭拉·埃里希(Barbara Ehrlich)和她的团队发现了一种机制，该机制可引发一种罕见的致命疾病，称为Wolfram综合征，并且可以治疗。他们的发现发表在7月6日的《美国国家科学院院刊》上。

沃尔夫拉姆综合症(Wolfram Syndrome)是一种渐进性退行性疾病，全球约有500,000人患有这种疾病。其特征是儿童时期患有糖尿病，青少年时期出现精神症状，视力丧失，耳聋和失禁。大多数患者在30多岁时死亡。没有治疗方法。

这项新研究证实了人体细胞内的钙起着关键作用，并提出了一种涉及两种现有药物的潜在治疗方法。

特别是，埃里希的研究小组证实，当蛋白质Wolframin在胰腺细胞(产生胰岛素的调节血糖的器官)中丢失时，“钙信号会出错”。研究小组发现，这导致细胞活力降低和胰岛素分泌降低，进而引发该疾病的虚弱症状。

研究人员测试了多种化合物在恢复钙信号传导和改善细胞功能方面的功效，并发现了两种有效的药物-ibudilast和钙蛋白酶抑制剂。Ibudilast在韩国和日本已被批准治疗哮喘近20年。现在，它正在美国的许多临床试验中进行测试，包括可能治疗多发性硬化症(MS)和肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，以及在耶鲁进行的COVID-19试验。

骨骼和牙齿中可以发现人体中约99%的钙。Ehrlich说，其他1%(存在于细胞和体液中的溶液中)支持多种关键的生物学功能。她的实验室对与Wolfram综合征有关的钙进行了后一种检查。她说，这种基于液体的钙是肌肉收缩，神经功能和胰岛素分泌所必需的。

钙是一种信号分子，”埃里希说。“它将发出信号，例如何时应该分泌胰岛素。”

钙信号转而又受钙结合蛋白的调节，包括神经元钙传感器1(NCS-1)，该蛋白已在Ehrlich的实验室中研究了20年。当欧洲的一个研究小组提出NCS-1参与Wolfram综合征的病理学研究时，Ehrlich开始研究这种疾病。

来自德国的医学生汤姆·费舍尔(Tom T. Fischer)说：“第一步是更好地了解Wolframin蛋白的作用。”“在缺乏Wolframin的细胞模型中，我们测量了细胞内钙，发现钙信号传导以及钙依赖性细胞功能，特别是胰岛素分泌和细胞生存力受到破坏。”

然后，他们测试了许多药物化合物，并发现异丁司特和钙蛋白酶抑制剂可恢复细胞内钙和细胞功能。

在耶鲁大学Blavantik创新基金的支持下，Ehrlich的团队将在接下来的六个月内开始进行小鼠研究，以进一步证实该药物在纠正钙信号传导和预防Wolfram综合征发展方面的有效性。研究人员说，如果动物研究的结果显示出希望，他们可以迅速进入人体试验。

研究人员说，尽管沃尔夫拉姆综合症是一种罕见的疾病，是由单个基因的基因突变引起的，但它与许多其他可能成为治疗目标的疾病有关，包括糖尿病和躁郁症。

埃利希说：“有些躁郁症患者的沃尔夫拉明也有突变。”“这可能是首批经遗传学鉴定的情绪障碍之一，我们肯定会对此进行更多探索。”