尽管猿是我们在灵长类动物树中最近的亲戚，但黑猩猩的脸与人类的脸完全不同。现在，斯坦福大学医学院的研究人员已经开始确定这两种具有几乎相同遗传背景的物种的结构差异是如何产生的。

关键在于如何调节参与面部发育和人类面部多样性的基因 - 基因表达的数量，时间和地点 - 而不是基因本身之间的差异。特别是，研究人员发现，黑猩猩和人类表达不同水平的蛋白质已知控制面部发育，包括一些涉及下巴和鼻子长度和皮肤色素沉着。

发育生物学和化学与系统生物学副教授Joanna Wysocka博士说：“我们正在努力了解最近进化过程中发生的DNA变化，并使我们与巨猿不同。”“特别是，我们对颅面结构很感兴趣，它们在头部形状，眼睛位置和面部结构方面经历了许多改编，使我们能够容纳更大的大脑，直立行走甚至使用我们的喉头进行复杂的言语。”

研究人员创造了“细胞人类学”一词来解释早期灵长类动物发育的某些步骤如何在一个菜中模仿，从而用于研究基因表达变化，这些变化可以揭示我们最近的进化过去。

一项描述该研究的研究将于9月10日在Cell上发表。研究生Sara Prescott是第一作者。Wysocka和高级研究科学家Tomasz Swigut博士分享了该研究的高级作者。

增强区域的作用

为了进行比较，研究人员将重点放在人类和黑猩猩基因组中称为增强子区域的DNA区域。这些区域含有化学标签和与DNA结合的蛋白质，可控制基因表达的时间，地点和方式。普雷斯科特和她的同事们想知道蛋白质在发育过程中与这些增强子区域结合的方式的差异是否可以解释人类与黑猩猩之间的形态差异。

“我们想看看这些增强剂区域的活动在最近的演化过程中是如何变化的，”Wysocka说。“最近的许多研究表明，增强子DNA序列的变化可能介导物种之间的形态差异。”

然而，为了进行这项研究，普雷斯科特和她的同事们必须获得一种特殊类型的细胞，这种细胞仅在非常早期的灵长类动物发育中存在。被称为颅神经嵴细胞的细胞在受孕后约五至六周内起源于人类。虽然它们首先出现在最终成为脊髓的部位，然后神经嵴细胞随时间迁移以影响面部形态并分化成头部，面部的骨骼，软骨和结缔组织。

“这些细胞是独一无二的，”普雷斯科特说。“如果我们想了解是什么让人类和黑猩猩面临不同，我们必须关注来源 - 负责制定这些早期模式决策的细胞类型。如果我们要在后期开发或成人组织中查看，我们会看看这些物种之间的差异，但他们几乎没有告诉我们这些差异是如何在胚胎发生过程中产生的。但是进入早期细胞类型如神经嵴细胞可能非常困难，特别是在研究灵长类动物时。

为了获得这种难以捉摸的细胞类型，研究人员使用了由黑猩猩制成的诱导多能干细胞或iPS细胞。由易于获得的皮肤或血液样品制成的IPS细胞可以被诱导成为其他组织。尽管来自人类的iPS细胞已经得到了很好的研究，但它们最近才是在Salk生物研究所的遗传学教授，该研究的共同作者Fred Gage博士的实验室中用黑猩猩制成的。

普雷斯科特和她的同事通过在特定条件下在实验室中培养它们，诱导人类和黑猩猩iPS细胞成为颅神经嵴细胞。然后，他们检查了整个基因组中的增强子区域，寻找那些不仅活跃并因此可能参与颅面发育的区域，还有那些在人类和黑猩猩细胞之间的模式或活动程度似乎不同的人。

“当然，人类与黑猩猩关系密切，”Wysocka说。“这两个物种之间的大部分调控元素是相同的。但我们确实发现了一些差异。特别是，我们发现大约1,000个增强子区域，我们称之为物种偏向，意味着它们在一个物种或另一个物种中更活跃有趣的是，许多具有物种偏向的增强子和表达的基因以前已被证明在颅面发育或与正常的人内面部变异有关。“

鼻子长度，形状和色素沉着

特别是，研究人员发现，已知影响实验室小鼠鼻子长度和形状的两个基因PAX3和PAX7以及皮肤色素沉着在黑猩猩中的表达水平高于人类。低于正常量的PAX3的人具有称为Waardenburg综合征的病症，其包括颅面，听觉和色素沉着缺陷。人类的全基因组关联研究已经确定PAX3是一个涉及正常面部变异的区域。

相比之下，另一种已知参与确定雀喙形状和鱼类颚鱼的基因(称为慈鲷)在人类中的表达水平高于黑猩猩。在小鼠中，这种基因BMP4在颅神经嵴细胞中的过度表达导致面部形状的显着变化，包括更接近面部前方的颅骨和眼睛的圆形。

“我们现在正在跟进其中一些更有趣的物种 - 有偏见的增强剂，以更好地了解它们如何影响形态差异，”Wysocka说。“很明显，这些细胞通路可以多种方式用于影响面部形状。”

另一位斯坦福大学附属研究的作者是研究助理Rajini Srinivasan。

该研究得到了美国国立卫生研究院(授予R01GMO095555和U01DE024430)，加州再生医学研究所，WM凯克基金会和创新基金的支持。