匹兹堡大学医学院和UPMC希尔曼癌症中心的新研究揭示了肿瘤如何利用身体的免疫调节剂为自己的利益。今天发表于“自然免疫学”杂志，该研究结果可用于开发下一代免疫疗法，以对抗各种癌症。

“尽管阻断抑制性细胞表面分子如PD1的癌症免疫治疗药物已经彻底改变了癌症治疗，但只有约20%的患者会清除肿瘤，”资深作者Dario Vignali博士说道，他是Frank Dixon癌症免疫学主席，并且是皮特医学院的免疫学教授和副主席。“我们的发现揭示了一种先前未知的生物学机制，揭示了促进抗肿瘤免疫的新治疗方法。”

Vignali和他的团队专注于一组称为调节性T细胞(Tregs)的免疫细胞，这有助于维持免疫系统的微妙平衡。他们这样做是通过夯实免疫反应，保持系统足够敏感以捕获威胁，但不是那么敏感，导致自身免疫 - 攻击正常细胞。为了实现这种控制，Tregs释放出一种叫做细胞因子的小蛋白质，它们对细胞有不同的影响。

之前的研究，包括Vignali实验室的研究结果，已经证明肿瘤巧妙地利用肿瘤微环境中的Tregs来关闭杀伤性T细胞并逃避身体的免疫防御。

在目前的研究中，第一作者，前博士后研究员Deepali Sawant博士和Vignali实验室现任研究生Hiroshi Yano以及团队的其他成员开始试图阐明如何Tregs使用称为白细胞介素-10(IL-10)和白细胞介素-35(IL-35)的两种抑制性细胞因子关闭了杀伤性T细胞。

他们在小鼠和人类肿瘤中的第一个发现是，Tregs群体可以产生IL-10或IL-35，但令人惊讶的是，它们不能同时产生IL-10或IL-35。“这是出乎意料的，因为我们已经预料到激活的Tregs将使用他们可用的所有工具来抑制免疫反应。相反，他们似乎必须选择只分泌一种抑制性细胞因子，”Vignali说，他也是联合负责人。 UPMC希尔曼癌症中心的癌症免疫学和免疫治疗项目。

该团队随后使用小鼠癌症模型显示肿瘤有效抑制免疫系统，他们需要两种类型的Treg细胞 - 分泌IL-10的细胞和分泌IL-35的细胞。

“这就像拿铁咖啡;你需要咖啡和牛奶，”Vignali解释说。“没有两者，你就没有拿铁咖啡!”

进一步调查，他们发现细胞因子共同作用，激活了一种名为BLIMP1的蛋白质，通过使它们表达多种抑制性细胞表面分子，如PD1，LAG3，TIM3和TIGIT，有效地抑制了杀伤性T细胞。检测和杀死癌细胞的能力。

Vignali说，这一发现很重要，因为许多目前的临床试验都集中在免疫疗法上，这种免疫疗法只能阻断一两种这样的抑制蛋白，这些蛋白反过来会激活杀伤性T细胞。但是开发阻断IL-10或IL-35的药物可以通过同时阻止许多抑制蛋白的表达而产生更大的效果。

作者还指出，由于针对Tregs的药物已经在临床试验中进行测试，因此找到它们工作的精确机制可以提供制备更有效药物的线索，或帮助设计与目前可用的免疫疗法更好的组合以提高治疗成功率。