研究威胁生命的血液病的范科尼贫血症(FA)的儿科研究人员已经设计出一种方法来阻止驱动疾病的异常生物信号。这种来自人脐带血的动物和干细胞的概念验证可以为患有这种罕见的，常常致命的疾病的儿童提供更好的治疗方法。

“在Fanconi贫血症中，我们展示了异常蛋白质是如何破坏关键生长途径并破坏骨髓产生血细胞的能力的，”费城儿童医院血液学研究员韦彤博士说。“Fanconi贫血研究人员之前没有意识到这种生长途径在疾病中的作用。因为其他疾病的药物可以操纵这种途径，所以可能有一个重要的机会来开发新的治疗方法。”

Tong及其同事于2018年9月25日在Nature Communications上报道了这些发现。

因为遗传性基因突变会引发骨髓衰竭，从而减少范可尼贫血(FA)中的红细胞计数，直到最近，患有这种疾病的儿童很少生活在10岁以上。他们患白血病和一些实体瘤的风险很高。为了有机会生存，大多数孩子最终需要进行骨髓移植，但即使是这种手术也比其他疾病更具挑战性。

FA由DNA复制机制的故障引起。每次细胞分裂时，DNA中编码的遗传信息被复制并分发给子细胞。多年来，科学家们已经知道FA是由22种FA蛋白中的一种突变引起的，这些蛋白通常共同起作用以保护遗传信息的完整性。通常，Fanconi蛋白质是拼写检查器，感知错误和损坏，如果出现问题则停止复制机器。这在骨髓中尤为重要，因为干细胞在产生新血细胞时会频繁分裂。

如果突变禁用“拼写检查”，则复制机制会一直阻塞，并且错误会累积，最终会损坏DNA而无法修复。不幸的是，干预以纠正复制机制是困难的。基因疗法已经在其他血液疾病中显示出前景，需要提取骨髓细胞，纠正它们，并将它们移植回患者 - 对于骨髓细胞脆弱的FA患者来说这是一个艰难的过程。

新的研究表明了解决问题的不同方法。研究人员使用缺乏Fancd2的FA小鼠模型，Fancd2是FA途径中的关键蛋白。与FA患者相似，小鼠显示DNA损伤和血液干细胞活性受损。此外，骨髓细胞不能很好地移植。Tong及其同事发现抑制一种名为Sh2b3 / Lnk的调节蛋白可以恢复异常骨髓细胞移植和生长的能力。抑制Lnk还改善了血细胞的增殖和存活，并且关键地改善了基因组完整性。

“我们预计抑制Lnk会恢复FA细胞修复DNA损伤的能力，但事实并非如此，”Tong说。“相反，抑制Lnk稳定了停滞的复制机制，使受影响的细胞继续复制DNA，并防止小错误陷入灾难性的失败。”

她补充说：“这一发现最激动人心的方面是，Lnk是众所周知的生长途径的一部分，可以被其他疾病中的现有药物操纵。”该途径，即TPO / MPL / JAK2途径，已经被艾曲波帕和romiplostin用于血液病症特发性血小板减少性紫癜(ITP)和eltrombopag用于再生障碍性贫血。Tong说，专注于这种生长途径可能最终为Fanconi贫血患儿提供更好的治疗方法。

Tong及其同事将继续进一步探索FA的动物模型以及人类LNK基因，其相关蛋白和血液形成干细胞之间的相互作用。“我们的最终目标是将我们的知识转化为范可尼贫血症和更广泛的骨髓衰竭问题的治疗方法，”她总结道。

美国国立卫生研究院(拨款HL095675，HL133828，CA174904，CA138835，CA180604-01和HL139091)支持这项研究，Fanconi贫血研究基金，国防部，BRCA团队科学基金的Basser中心，白血病淋巴瘤也是如此。社会学者奖和帕特尔家族奖。