由加州大学圣地亚哥分校医学院研究人员领导的国际科学家团队创建了一种基于人类干细胞的罕见但具有破坏性的遗传性神经自身免疫疾病模型，称为Aicardi-Goutieres综合征(AGS)。通过这样做，该团队能够识别驱动AGS的异常和令人惊讶的潜在遗传机制，并使用现有药物来抑制病情。

两种经过FDA批准的改良药物显示出可测量的效果，从AGS的作用中拯救细胞。这些发现表明了未来临床试验的前景以及在没有其他模型可用的情况下创建基于干细胞的人类疾病模型的效用。

“我们的方法现在可用于调查其他神经系统疾病，如自闭症和精神分裂症以及以类似方式出现功能障碍的自身免疫性疾病重叠，”加州大学圣地亚哥分校医学院儿科和细胞与分子系教授Alysson Muotri博士说。 Medicine，加州大学圣地亚哥干细胞计划主任，桑福德再生医学联盟成员。

首次描述于1984年，AGS通常涉及影响大脑，免疫系统和皮肤的早发炎症。它的严重程度取决于涉及哪些基因 - 有六种类型 - 但通常会导致明显的生理和心理后果，从小头畸形(异常小头)和痉挛到皮肤和视力问题和关节僵硬，都出现在第一年生活。该综合征是进行性的，导致儿童早期死亡或持续的植物人状态。目前，没有治愈方法;唯一的治疗方法是对症治疗或姑息治疗。

AGS的临床特征模仿出生前在子宫内获得的病毒感染，具有增加的炎症标志物水平和炎症反应的其他特征。然而，Muotri说AGS和外源性病原体之间没有联系。先前的研究表明，AGS患者在细胞免疫应答调节中对核酸代谢至关重要的基因发生突变，其中一种称为TREX1的酶缺乏，这有助于防止异常DNA在细胞中积累。

深入探究AGS的发病机制一直很困难，因为动物模型不能准确地模拟人类的疾病。因此，Muotri与同事一起使用胚胎干细胞和诱导来自AGS患者的多能干细胞(iPSCs)来创建该病症的六种细胞模型。在过去，Muotri的实验室开发了类似的“疾病在盘中”神经元模型的自闭症，神经性厌食症和威廉姆斯综合症，以及其他罕见的遗传神经系统疾病。

从iPSCs，他们还创造了大脑类器官或“迷你大脑” - 更大的神经元簇，将自身组织成皮质结构，类似于正在发育的人类大脑皮层。

研究人员发现，由于TREX1不能正常运作，所有细胞模型都显示出过量的染色体外DNA，而过量DNA的主要来源是LINE1(L1)逆转录元件。L1是重复的DNA序列，具有在人类基因组内自主复制和粘贴自身的能力。在过去，它们被称为“跳跃基因”，因为它们在细胞内的功能在很大程度上是未知的，“垃圾DNA。”

然而，“垃圾DNA”这个词越来越变得用词不当。例如，在2005年发表的工作中，Muotri及其同事报告说，与其他组织相比，L1s对脑细胞的影响很大，这表明在大脑发育中有一个重要的，甚至是神秘的作用。

他说，从那时起，世界各地的研究人员已经研究了L1s在大脑中创造遗传镶嵌现象的作用。“这些古老的基因组寄生虫在我们的细胞内复制。目前的大部分工作都集中在这种基因组镶嵌现象的影响上，但我们还决定将目光放在核心之外。而我们发现的是一个很大的惊喜。“

在研究人员创建的一些AGS细胞模型中，来自过量DNA的毒素积累起来。其他人表现出异常的免疫反应，分泌毒素，诱导其他细胞死亡。当发生相反的情况时，类器官的组合效应是神经元生长的大量减少。“这些模型似乎反映了发育中胎儿AGS的发展和进展，”Muotri说。“当神经发育应该上升时，细胞死亡和减少。”

细胞死亡是由细胞核外的L1分子的抗病毒反应引发的。“我们发现了一种新颖的基本机制，其中对L1元素的慢性反应会对人类神经发育产生负面影响，”该研究的第一作者，Muotri实验室的前研究生Charles Thomas说。“这种机制似乎是人类特有的。我们在鼠标中看不到这一点。“

研究人员观察到AGS发病机制类似于逆转录病毒感染，并想知道现有的HIV抗逆转录病毒药物是否可能有效干扰L1复制。在细胞模型中测试了两种药物：司他夫定和拉米夫定。两种药物均导致L1和细胞毒性降低。细胞模型生长在所有细胞类型和包含类器官的神经细胞的复杂分化集落中返回。

Muotri说，这些数据支持了艾滋病毒药物可以使AGS患者受益的观点。由研究共同作者Yanick Crow，MRCP博士，Sorbonne Paris Cite大学和曼彻斯特大学领导的临床试验已经在欧洲开始。

Muotri说，这些发现具有启发性和鼓舞性，为进一步研究神经炎症和药物发现的病理学提供了平台和动力。“值得注意的是，虽然这项工作主要集中在AGS，但精神分裂症中的神经细胞显示出过多的L1元素 - 并且与其他自身免疫性疾病有重叠。

“这是如何将基础研究快速转化为临床的一个很好的例子。在这些不同的疾病中是否存在类似的机制?这种建模策略是否与更好地理解和处理它们相关?这些是我们现在要追究的问题。“