您的位置: 首页> Nature杂志> 动物学>

开发了基于表观遗传基因的新型自闭症小鼠模型

导读自闭症谱系障碍(ASD)的原因是多种多样的,在某种程度上是未知的。但毫无疑问,它们是复杂的,分层的,深刻的细微差别。在2019年1月17日发表...

自闭症谱系障碍(ASD)的原因是多种多样的,在某种程度上是未知的。但毫无疑问,它们是复杂的,分层的,深刻的细微差别。在2019年1月17日发表于翻译精神病学的一项研究中,加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员描述了在一种新型小鼠模型中,表观遗传调控如何对特异性参与神经发育和相关行为的下游基因产生负面影响。

“我们只有临床和遗传证据证明该基因与自闭症有关。现在,通过这种小鼠模型,我们有直接的因果证据将该基因与神经分子和细胞改变联系起来,导致类似ASD的行为,”资深作者Alysson R说。 Muotri博士,加州大学圣地亚哥分校医学院教授,儿科和细胞与分子医学系,加州大学圣地亚哥干细胞计划主任,桑福德再生医学联合会成员。

“这种动物模型在测试人群中ASD亚组的潜在治疗选择时可能是有用的。我们的计划还包括从ASD个体重编程细胞衍生的人脑类器官的发展。”

表观遗传学是指由基因表达的修饰而不是遗传密码本身的改变引起的生物体的变化。染色质结构的表观遗传控制 - DNA如何有效地包装在细胞核内 - 介导许多关键的细胞过程,从基因表达到细胞分裂和神经发育。

“人类神经发育和神经发育条件,如ASD,表观遗传调控机制的重要性日益受到重视,”Muotri说。“事实上,染色质相关表观遗传基因的突变可能导致一些神经系统疾病。”

Muotri及其同事专门研究了一组称为SET结构域的蛋白质,它编写了组蛋白甲基化的指令代码,这是一种添加或减少蛋白质以增加或减少基因转录的过程。对基因表达的调节和不同细胞表达不同基因的能力至关重要。

SET结构域蛋白介导一种称为SETD5的基因,这种基因对神经发育至关重要,并且在临床遗传学研究中已被归类为最高ASD风险基因,“但直到现在,SETD5功能丧失与神经发育改变之间没有因果关系。 ,“穆特里说。

在具有SETD5的单倍不足效应的小鼠模型中(仅基因的一个功能性拷贝),研究人员发现皮质神经元显示出形态学改变并降低了连接性。“因此,与对照组相比,这些小鼠的神经网络显示出发育迟缓,”Muotri说。

研究人员随后追踪了哪些基因受到影响,确定了SETD5基因靶向的神经发育途径。他们假设受影响的基因表达可能会导致行为改变,事实上,观察到小鼠中社交互动和“自闭症相容”行为的异常模式。

磁共振成像分析显示受影响小鼠的突变成人脑中的细微解剖学差异。更详细的解剖学调查显示异常的皮质层压 - 在其他ASD小鼠模型中观察到的表型。

Muotri实验室开发了大量细胞,这些细胞携带了由Tooth Fairy Project产生的未开发的ASD风险基因。

共同作者包括:Spencer M. Moore,Jason S. Seidman,Richard Gao,Alex Savchenko,Ty D. Troutman,Yohei Abe,Josh Stender,Sicong Wang和Christopher K. Glass,加州大学圣地亚哥分校;加州多伦多病童医院Jacob Ellegood;Daehoon Lee和Hoonkyo Suh,Cleveland Clinic;Bradley Voytek,加州大学圣地亚哥分校和Kavli脑与脑研究所;和Jason P. Lerch,多伦多大学病童医院。

披露:Alysson Muotri是联合创始人,拥有TISMOO的股权,TISMOO致力于基因分析,专注于为自闭症谱系障碍和其他遗传起源的神经系统疾病定制的治疗应用。这项安排的条款已经由加利福尼亚大学圣地亚哥分校根据其利益冲突政策进行审查和批准。

免责声明:本文由用户上传,如有侵权请联系删除!