一种行为不端的蛋白质 - 称为TDP-43--是97%的肌萎缩侧索硬化(ALS)病例和45%的额颞叶痴呆诊断。在80%的慢性创伤性脑病和60%的阿尔茨海默病病例中也发现了它。现在，匹兹堡大学的研究人员已经找到了一种捕获TDP-43的方法，因此它不会形成可导致神经变性的有毒团块。

今天发表在Neuron上的一项新研究显示了如何在实验室中重建TDP-43病理学，以及寡核苷酸(一种短链RNA)如何模仿细胞的天然保护机制可以拯救TDP-43积累的神经元。

“问题是绝大多数神经退行性疾病患者没有特异性突变，”资深作者Christopher Donnelly博士说，他是匹兹堡大学肌肉生理学助理教授，也是匹兹堡大学ALS研究中心的科学主任研究所。“我们不是针对导致一部分患者疾病的基因，而是针对几乎所有患者中聚集的蛋白质。以前从未做过这件事。“

Baiting TDP43 oligo fig释放首先，Donnelly和他的团队必须在培养的人体细胞中复制TDP-43病理学 - 一种“盘中疾病” - 因此他们开发了一种利用光脉冲将这些蛋白质一起推入有毒小球的系统。这种方法非常有效，他们可以看到细胞在眼前死亡。

仔细观察，Donnelly的团队发现这种技术只有在缺少TDP-43 RNA结合配偶体时才有效。

这些RNA结合配偶体与TDP-43蛋白一起锁定，防止其形成团块。唐纳利说，这就是保护正常细胞免受有毒TDP-43积聚的原因。

从这种自然发生的防御机制中获取灵感，Donnelly的团队创建了TDP-43靶向寡核苷酸，模仿其RNA结合配偶体的作用。

“我们称之为'诱饵 - 寡核苷酸'，”唐纳利说。“如果你正在钓鱼，那你就是想用诱饵来捕鱼。在我们的例子中，我们将诱饵留在那里以获得额外的蛋白质，以防止它聚集在一起。“

它奏效了。诱导TDP-43蛋白可防止聚集并防止细胞死亡。

Donnelly说，同样的“盘中疾病”方法也可以应用于因其神经毒性团块而臭名昭着的其他蛋白质，如阿尔茨海默氏症中的Tau和帕金森病中的α-突触核蛋白。他们也可能有自然的“诱饵”可以利用。

但是在这一点上，Donnelly指出，重要的是要记住，培养皿中开发的任何疗法都必须在动物实验和人体临床试验中进行测试才能广泛应用。

令人鼓舞的是，Donnelly的寡核苷酸不会是第一个经历这一过程的寡核苷酸。针对脊髓性肌萎缩背后的基因突变的一种此类药物已经上市，另外两种用于ALS的药物正在通过临床试验。

唐纳利的不同之处在于，他的寡核苷酸将是第一个直接靶向蛋白质聚集的方法 - 这种方法有可能帮助很多人。

“所有这些疾病都发生了同样的事情，”主要作者雅各布曼说，他是唐纳利实验室的研究生。“为什么会这样，我们仍然不知道，但如果我们能够达到那个收敛点并在那里停止，我们认为这将适用于很多患者。”

这篇文章已经从大学提供的材料中重新发表。匹兹堡。注意：材料可能已根据长度和内容进行了编辑。有关详细信息，请与引用的来源联系。