一种有效且持久的基因免疫治疗方法可预防和逆转小鼠多发性硬化症的症状。多发性硬化症是一种自身免疫性疾病，其中T细胞破坏髓鞘 - 围绕并保护脑和脊髓中神经细胞的物质。研究人员使用病毒载体将编码髓鞘蛋白的基因传递给肝脏，从而通过阻止T细胞攻击髓鞘，在小鼠体内诱导强大而持久的免疫耐受。

“使用临床测试的基因治疗平台，我们能够诱导非常特异的调节细胞，靶向导致疾病的自反应细胞，”佛罗里达大学的高级研究作者Brad E. Hoffman说。“相比之下，目前大多数自身免疫性疾病(如多发性硬化症)的治疗都是基于一般免疫抑制，其具有各种副作用或并发症。”

多发性硬化症是年轻人中最常见的致残性神经系统疾病，影响全世界约250万人。症状可以从相对良性到破坏性，因为大脑和身体的其他部分之间的交流被破坏。这种疾病可导致肌肉无力，麻木，失去肌肉协调，以及视力，言语和膀胱控制问题。目前尚无治愈方法，但一些常规治疗方法可以改善症状，减少复发的次数和严重程度，并延缓疾病的进展。

尽管该疾病的确切原因尚不清楚，但据认为这是由于自身反应性效应T细胞的激活所致，其侵袭髓鞘蛋白，例如髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)。通常，调节性T细胞通过抑制效应T细胞的自身破坏活性来控制这种自身免疫反应，从而维持免疫耐受。调节性T细胞向患有多发性硬化症的小鼠的转移可暂时预防或减轻神经系统症状。此外，注射调节性T细胞似乎对患有其他自身免疫性疾病(例如1型糖尿病，克罗恩病和移植物抗宿主病)的患者是安全有效的。然而，这些免疫疗法方法不够有效或持久。

为了克服这个障碍，霍夫曼和他的团队开发了一种基因免疫治疗策略，利用肝脏的独特能力诱导免疫耐受。研究人员使用腺相关病毒(AAV)载体，类似于目前在临床试验中评估的载体，在多发性硬化症的小鼠模型中将髓鞘少突胶质细胞糖蛋白递送至肝脏。单次注射有效诱导免疫耐受，通过抑制自身破坏性效应T细胞刺激保护髓鞘的调节性T细胞。

这种基因免疫疗法可以保护小鼠在7个月内免于出现多发性硬化症的临床症状，表现出稳定而强大的免疫耐受。此外，治疗逆转已经出现轻度至中度神经功能缺损的小鼠的症状，甚至恢复了已经出现更严重症状如后腿麻痹的小鼠的活动性。

传统的AAV基因治疗一直致力于提供产生治疗性蛋白质的转基因，“Hoffman说。”我们在这里使用该平台来诱导特定的调节细胞，以恢复免疫耐受并逆转自身免疫性疾病。“

仅AAV免疫治疗确实减少了临床症状，但还不足以完全逆转终末期疾病。但是，当与短剂量的临床批准的免疫抑制药物雷帕霉素联合使用时，这种基因免疫治疗方法在疾病晚期的几乎所有小鼠中均诱导完全缓解。 ，在严重麻痹后恢复活动能力，并在大约100天后保护小鼠免于症状直至实验结束。

因为髓鞘少突胶质细胞糖蛋白只是一种与多发性硬化有关的蛋白质，霍夫曼和他的团队已开发出其他病毒载体来传递额外的髓鞘蛋白。他们目前也在寻求扩大可以从这种方法中受益的自身免疫疾病的范围。

“我们的结果非常有希望。我们已经证明，可以重建稳定的免疫耐受，并且可以使用我们的基因免疫疗法，特别是在疾病早期发作期间，可以停止活动性疾病并改变临床症状，”霍夫曼说。“尽管这些研究是在一个不太复杂的小鼠模型中进行的，但数据表明，这可能是人类进行额外优化的潜在疗法。”