费城 - 人体免疫系统依赖于精细调节细胞类型的微妙平衡，以控制细菌和癌细胞。在癌症和慢性感染中，这种平衡可能被破坏，导致免疫系统功能障碍或“疲惫”。

据宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员称，一种名为TOX的重要蛋白质，在不同的免疫细胞类型中有不同的数量，可以控制疲惫细胞的身份。有了这些知识，研究人员现在可以准确地识别在肿瘤或感染部位耗尽的免疫细胞，这可以让临床医生通过重新耗尽疲惫的T细胞来提高患者对癌症治疗的免疫反应的有效性。。

“TOX作为疲惫T细胞的关键调节因子的发现现在允许我们设想针对或设计TOX的免疫疗法，以逆转或防止疲惫并提高对感染或癌症的免疫力，”资深作者E. John Wherry博士说。药理学系主任，宾夕法尼亚大学免疫学研究所所长。

团队研究的T细胞分为三个品种，依赖于不同身份之间的高效协调过渡。在特定蛋白质的初始活化后，未成熟的T细胞复制并经历分子重新布线的协调程序，成为效应T细胞(TEFF)，其产生杀死侵袭性癌症和生殖细胞的炎性细胞因子。

如果感染或肿瘤被清除，大多数TEFF池死亡，但一个子集仍然存在。该套装经历了更多的重新布线并形成了长寿命，自我更新的记忆T细胞(TMEM)，如果第二次检测到入侵者，它能够安装快速回忆响应。然而，在慢性感染或癌症期间，当引出T细胞刺激时，这种T细胞分化程序被转移并且细胞对肿瘤或感染变得无效 - 相反，它们变得疲惫。但是，这些耗尽的T细胞(TEX)并非完全没用。事实上，他们可能会控制体内低水平的细菌或肿瘤。

在这场战斗中，Wherry将TEX比作一个步兵，该步兵每天都在进行包含轻微攻击的工作，例如疱疹病毒的长期感染。另一方面，TEFF就像打电话给海豹突击队一样。

“他们通过煽动细胞因子风暴来完成遏制工作，但很快就会出现过度炎症反应的附带损害，”Wherry说。TEX的强度不足以引起炎症反应增加，并且在某些情况下，可能在部分包含感染或肿瘤之间达到必要的平衡而不会对宿主造成过度损害。

在T细胞中表达的TOX越长，TEX身份变得越永久。T细胞中的TOX水平通过控制TEFF与TEX细胞的数量来决定如何包含感染或肿瘤。TOX的高度持续诱导导致TEX的永久存在，但是对抗入侵者的能力受到限制的后果可能是疾病的持续或进展。

研究小组还表明，TOX通过使基因在细胞核中缠绕的线轴或多或少可以转化为蛋白质来塑造细胞特性。TOX通过其表观基因组形成细胞基因组结构的这种能力也提供了为什么用其他疗法难以将TEX转化为TEFF的见解。表观遗传变化有助于将细胞“锁定”到其永久性身份中，但这些新发现可能使研究人员能够将其改变为未来的免疫疗法。