人体细胞中的蛋白质被不同类型的糖广泛地装饰，这种现象称为糖基化。这些修饰极大地增加了蛋白质结构和功能的多样性，影响蛋白质折叠的方式，它们的行为方式以及它们在细胞中的位置。将于9月22日发表在“生物化学杂志”上的新研究表明，一种罕见的糖基化类型深刻地影响了对人类发育和癌症进展重要的蛋白质的功能。

蛋白质糖基化被称为N-连接或O-连接，取决于糖是否分别连接到含氮或含氧位点。O-连接修饰通常涉及糖N-乙酰半乳糖胺与氨基酸丝氨酸或苏氨酸连接，称为“粘蛋白型”糖基化酶，因为它们通常存在于粘膜中的蛋白质中;与N-连接的糖一起，这些“规范”修饰修饰了数千种不同类型的蛋白质。

20多年来，Robert Haltiwanger的研究小组，现在在佐治亚大学，研究了更罕见的O-连接修饰类型：糖类葡萄糖或岩藻糖与丝氨酸或苏氨酸的连接，这种修饰仅影响几百种不同的类型蛋白质。其中一种蛋白质是Notch，一种对细胞发育和分化至关重要的信号传导受体，在白血病，乳腺癌和前列腺癌等癌症中失调。

“我们在Notch上发现这些糖的事实很有趣，因为Notch是一种非常重要的分子，”Haltiwanger说。“所以我们一直很好奇这些糖如何影响[Notch]的稳定性和活性。”

负责用葡萄糖和岩藻糖修饰Notch的酶称为POFUT1和POGLUT1。由Hideyuki Takeuchi领导的Haltiwanger团队想知道为什么POFUT1和POGLUT1将葡萄糖和岩藻糖附着在细胞中的Notch上。

如果你在没有POFUT1或POGLUT1的情况下对一只苍蝇或老鼠进行基因工程，Haltiwanger说，“你得到一只死苍蝇或死老鼠。你彻底破坏了Notch途径;如果您不添加这些糖，Notch功能不正常。这些年来一直有很多工作：为什么?什么是[糖]呢?“

Haltiwanger的新工作表明，岩藻糖和葡萄糖修饰作为质量控制标记，可以将Notch运输到细胞膜的最终目的地。当研究人员使用CRISPR / Cas技术敲除细胞培养物中的POFUT1或POGLUT1时，细胞在细胞表面显示出更少的Notch。当两种酶被敲除时，Notch几乎完全不存在。

使用其他生化方法，研究人员发现POFUT1和POGLUT1仅在以特定方式折叠后才将葡萄糖和岩藻糖附着在Notch的部分上。

“这就像是一张批准的印章，”Haltiwanger说道。“这部分折了吗?热潮，你把岩藻糖放在上面。并以某种方式告诉细胞：不要再乱用它了。不要管它。如果不添加糖，[Notch蛋白]会卡在内质网内，会降解，不会被分泌。“

知道这些糖对Notch活性至关重要，使得控制它们的酶POFUT1和POGLUT1成为癌症治疗的潜在靶点。根据Notch在特定癌症中是否过度活跃或活动不足，操纵添加到Notch的糖可以帮助纠正失调。Haltiwanger的团队目前正致力于寻找能够抑制POFUT1和POGLUT1的化合物，从而阻止Notch嵌入细胞膜并发挥其信号功能。他们还试图揭示葡萄糖和岩藻糖修饰如何协同作用以微调Notch活性的细节。