肿瘤抑制因子CYLD赖氨酸63去泛素酶(CYLD)是一种去泛素化酶，可抑制多聚泛素依赖性信号传导途径，包括促炎和促进细胞生长的NF-κB途径。CYLD基因的错义突变存在于患有多发家族性毛发上皮细胞瘤(MFT)等综合征的个体中，但这些突变的致病作用仍不清楚。

最近的研究表明，CYLD在NOTCH信号的调节中与RING指域蛋白，心灵炸弹同源物2(MIB2)相互作用。但是，未知MIB2是否为作用于CYLD的E3泛素连接酶。在这里，使用基于无细胞的AlphaScreen和pulldown分析来检测蛋白质-蛋白质相互作用，以及免疫荧光分析和鼠Mib2敲除细胞和动物，我们证明MIB2促进CYLD的蛋白酶体降解并增强NF-κB信号传导。

值得注意的是，在Mib2缺陷型小鼠中关节炎炎症得到抑制。我们进一步观察到，MIB2中的锚蛋白重复序列​​与CYLD中的第三个CAP结构域相互作用，并且MIB2在Lys-338和Lys-530上催化CYLD的Lys48连接的多聚泛素化。依赖MIB2的CYLD降解通过肿瘤坏死因子α(TNF-α)刺激和线性泛素装配复合体(LUBAC)激活NF-κB信号传导。在K / BxN血清转移关节炎模型中，Mib2基因敲除小鼠的血清白细胞介素6(IL-6)降低，并且炎症反应受到抑制。

有趣的是，MIB2显着增强了在患有MFT的个体中鉴定出的CYLDP904L变体的降解，尽管该疾病的分子发病机理在此尚未阐明。总之，这些结果表明，MIB2通过促进泛素依赖性的CYLD降解来增强炎症中的NF-κB信号传导。