国际研究团队确定的分子信号通路可能是改善骨质疏松症治疗的基础。在在线期刊《自然通讯》上发表的研究报告中，研究人员描述了如何抑制特定酶的活性，不仅能增加小鼠的骨骼形成，而且还能降低造成骨骼分解的细胞水平。尽管目前可用的一种治疗方法-注射甲状旁腺激素(PTH)片段-可以刺激骨骼形成，但也可以刺激骨骼的吸收。

马萨诸塞州总医院(MGH)内分泌科的主要作者Marc Wein医学博士说：“我们想了解PTH信号传导如何影响骨细胞内的基因表达，特别是埋在骨自身深处的骨细胞中”医学系。“通过确定信号传导级联的关键步骤–关闭一种名为SIK2的酶–我们的发现揭示了骨骼中PTH信号传导的新机制，并确定了潜在的骨质疏松症新疗法，”

当前，大多数可用的骨质疏松症药物通过减慢骨骼的破坏来起作用，但其效果有限，长期使用有时会产生副作用。基于PTH的药物特立帕肽增加了骨密度;但是除了必须加速骨吸收之外，必须每天注射特立帕肽的事实也使许多患者不愿意使用它来治疗无症状病症。为了更好地了解PTH对骨细胞的影响的机制，研究小组集中研究了一种名为SOST的基因，该基因可抑制骨形成并被PTH抑制。

该小组的实验首先表明，PTH通过称为HDACs的转录调节酶(特别是HDAC4和HDAC5)抑制SOST表达，先前的研究表明，这种激活是通过称为SIKs的酶调节的。与瑞典隆德大学的SIK专家Olga Goransson博士合作，研究人员证实PTH信号传导会关闭SIK2酶的活性。

由研究合作者达纳-法伯癌症研究所的Nathanael Gray博士和MGH胃肠病科主任Ramnik Xavier博士创建的一系列小分子SIK抑制剂实验表明，它们不仅调节SOST以及其他PTH靶基因(例如RANKL)的表达，RANKL是一种刺激骨吸收的分子。研究团队随后发现，一种名为SIK2的SIK2特异性抑制剂可模仿PTH对细胞和小鼠中基因表达的影响。

由于重复使用YKL-05-093会对小鼠产生不良影响，因此研究人员测试了一种密切相关的化合物YKL-05-099，发现每日剂量可以安全地刺激雄性小鼠的骨形成。研究小组惊讶地发现，YKL-05-099还能降低破骨细胞的水平(破骨细胞负责骨骼的分解)，表明其具有刺激骨骼形成和抑制骨骼吸收的双重作用。

“我们不完全理解为什么YKL-05-099会减少破骨细胞，但我们认为这种组合在治疗上可能非常有用，”哈佛医学院(HMS)医学讲师Wein说。“除了专注于了解这种化合物如何抑制破骨细胞(这可能使我们开发出更特异性的SIK2抑制剂)外，我们还需要观察它是否在绝经后骨质疏松症的动物模型中(例如，年龄较大的雌性小鼠)增加骨量。切除了卵巢。”