费城-根据美国癌症协会期刊《分子癌症研究》上发表的数据，蛋白质肽基精氨酸脱亚氨酶4(PAD4)使一些免疫细胞能够捕获细菌，促进了小鼠在癌细胞中表达时乳腺癌的转移。研究。

“乳腺癌是女性癌症相关死亡的主要原因。转移性乳腺癌患者有很高的死亡风险，”中国开封河南大学教授王燕明博士说。“我们研究的目的是了解可能导致转移的细胞因子。”

Wang的前研究生赖士(Lai Shi)博士及其同事研究了PAD4的作用，该蛋白质可以修饰称为DNA的蛋白质(组蛋白)，从而放松DNA的紧缩。PAD4高度富含嗜中性粒细胞(一种免疫细胞)，其中它对DNA致密化的作用导致在细胞外形成称为嗜中性粒细胞胞外陷阱(NETs)的DNA和蛋白质网络的形成。NET的正常作用是捕获入侵的微生物，但研究表明，中性粒细胞释放的NET也可以促进癌症转移。此外，另一项研究表明，PAD4的高表达足以引起嗜中性粒细胞以外的细胞形成相似的结构。

Wang说：“ PAD4除了在嗜中性粒细胞中高表达外，还在各种细胞类型的恶性肿瘤中高表达;但是，PAD4在乳腺癌细胞中的作用却难以捉摸。”“我们有兴趣了解乳腺癌细胞中PAD4的表达是否会影响癌症生物学，例如肿瘤的生长和转移。”

为了了解乳腺癌细胞中PAD4的表达水平，Wang及其同事对《癌症基因组图谱》和Oncomine数据库中的基因表达谱进行了荟萃分析。荟萃分析的结果表明，人乳腺癌细胞比正常细胞更可能具有增加的PAD4表达。与此发现一致的是，一种小鼠乳腺癌细胞系称为4T1的PAD4水平高于其他癌症类型的细胞系。

由于PAD4在DNA紧缩和NET形成中的已知作用，Wang及其同事研究了乳腺癌细胞中PAD4的表达如何影响称为染色质的DNA-蛋白质网络的结构。他们发现4T1细胞中PAD4的激活导致组蛋白的修饰和染色质纤维在细胞外的释放。释放的染色质纤维形成NET样结构，作者将其称为癌症细胞外染色质网络(CECN)。

进一步的实验表明，在细胞培养和小鼠同种异体移植肿瘤中，CED的形成都需要PAD4。通过比较表达或不表达PAD4的同种异体移植瘤的生长和扩散，作者观察到表达PAD4的肿瘤在小鼠中生长明显加快，在肺部的转移明显增多，这是4T1转移的常见部位。进一步的实验表明，在癌细胞到达肺部后，PAD4促进了转移性肿瘤的生长。

Wang说：“我们的研究结果共同证明，乳腺癌细胞中PAD4的表达促进了CECN的形成，原发性肿瘤的生长和肺转移。”“ PAD4发挥这些作用的确切机制是我们正在积极研究的东西。”Wang解释说，了解PAD4如何促进肿瘤生长和转移可以帮助研究人员开发针对该过程的药物。

“虽然需要进一步的研究，但有趣的是，有可能考虑将PAD4或CECNs用作预测疾病进展的生物标志物的可能性。此外，可以探索抑制PAD4或消除CECNs的疗法作为降低转移风险的方法。在乳腺癌患者中”，Wang补充说。Wang和同事也有兴趣研究PAD4是否有助于其他癌症的进展或转移。

该研究的局限性在于它是使用单个细胞系进行的。因此，Wang指出，将需要研究其他细胞类型和人类乳腺癌样本，以了解CECN形成的流行程度以及PAD4在该过程中的作用。