CRISPR-Cas9基因编辑技术以其在纠正遗传疾病中的潜在作用而闻名。但是它也可以用作寻找支持者的基因的工具，从而使疾病变得更好或更糟。这些基因可能成为新疗法的良好靶标。

波士顿儿童医院的Louis Kunkel博士和研究员Angela Lek博士领导的一项新研究使用CRISPR-Cas9更好地了解了面肩肱肱型肌营养不良症(FSHD)并探索了潜在的治疗方法。FSHD会导致面部，肩blade骨和上臂肌肉无力，目前除支持治疗外没有其他治疗方法。

在FSHD中，通常主要在胎儿发育过程中活跃的DUX4基因被不适当地“打开”。这会导致有毒的DUX4蛋白在不应出现的情况下在肌肉细胞中产生，从而导致细胞死亡和肌肉无力。

Kunkel，Lek及其同事想知道是否可以靶向其他基因来预防或弥补这一问题。他们决定使用CRISPR-Cas9系统地突变基因组中的每个基因。他们的目标是：找到被敲除的基因，即使制作DUX4蛋白也能使人的肌肉细胞存活。

该论文的第一作者莱克说：“我们本质上利用CRISPR筛选技术作为阐明FSHD的'可滥用'途径的捷径。”

防止肌肉细胞死亡

CRISPR-Cas9筛选过程产生了大约六个强大的“结果”。其中有几个基因在细胞对低氧条件或缺氧的反应中起作用。事实证明，那是DUX4导致细胞死亡的主要驱动力。当研究小组将肌肉细胞暴露于已知能抑制这种低氧反应的化合物时，这些细胞就可以存活。

Kunkel说：“我们的结果表明敲除参与低氧信号传导的关键基因可以使细胞对DUX4的毒性不敏感，并防止它们死亡。”

更进一步，该团队从实际患有FSHD的患者中创建了肌肉细胞系。当用相同的化合物治疗时，这些细胞显示出较少的疾病已知生物标志物。

最后，研究人员创建了两个FSHD的活斑马鱼模型。当他们将鱼暴露于抑制缺氧信号的化合物时，鱼的肌肉结构和功能得到改善，游泳活动增强。

向前进

Kunkel和Lek已提交涉及其发现的专利申请。现在在耶鲁大学医学院的列克正在将药物实验转移到FSHD的小鼠模型中，而昆克则计划在波士顿儿童医院进一步研究斑马鱼。

莱克说：“这项研究最令人鼓舞的发现是，我们发现有FDA批准的药物可以克服DUX4的毒性作用。”“我们现在有一组药物可以测试和确定哪种药物最适合FSHD患者的长期给药。”

Kunkel认为，这项研究中使用的过程可以应用于许多其他疾病。

他说：“我们的方法可以为理解复杂的遗传疾病，发现治疗靶标和测试潜在治疗方法提供一条加速之路。”