AST月，默克公司和Incyte公司发布了大3期临床研究的结果令人沮丧测试，在治疗的患者晚期黑色素瘤免疫疗法2，一个有前途的IDO1抑制剂和抗PD-1封锁检查站的组合。研究人员已经证明，抗PD-1药物可以阻断T细胞的关键抑制信号，成功治疗癌症类型，包括黑色素瘤，肺癌和膀胱癌。IDO1抑制剂靶向代谢途径中的酶，其在临床前研究中显示出调节免疫功能和促进癌症免疫逃逸。但联合治疗本身没有比抗PD-1疗法有更好的益处。

由于这一令人失望的发现，一些投资数十亿美元的公司缩减了基于IDO1的免疫疗法的努力，或者决定完全停止这些努力，许多公司开始质疑这种酶作为治疗靶点的潜力。但是，如果没有进一步调查，我们不会背弃IDO1，而是可以从旨在了解问题的研究中受益。

事实证明，免疫疗法可以改变癌症的治疗方法。最近该领域的突破使其成为癌症护理的支柱之一，以及传统的手术，化疗，靶向致癌基因通路抑制和放射治疗的方法。在某些情况下，接受免疫靶向治疗的癌症患者似乎“治愈” - 肿瘤学中最忌讳的词。但是，虽然成功的故事鼓舞了许多人与这种致命的疾病作斗争，但他们仍然是少数。

为了使免疫疗法的成功在患者和癌症类型中更加广泛，仍需要取得很大进展。与其他例子一样，IDO1抑制剂可能已经过快地转移到临床试验中，而对于哪些患者最有可能受益的知之甚少。最近的研究揭示了许多患者对免疫治疗药物缺乏反应的线索，尽管大体上对免疫治疗耐药的机制仍然不清楚。

生物标志物需要

免疫疗法不应被视为“一刀切”的方式。了解哪些患者使用哪种药物对于批准新的免疫疗法至关重要，并且需要鉴定免疫疗法生物标志物以鉴定那些患者。例如，在用抗PD-1药物pembrolizumab进行的试验中，默克决定招募肿瘤表达PD-L1的患者至少50%的细胞;这对于阳性结果和药物批准一线用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)可能是至关重要的。Bristol-Myers Squibb使用更低的截止值进行了类似的抗-PD-1药物nivolumab试验，该治疗并未延缓试验参与者的进展或提高生存率。

2017年，默克 - 我是付费顾问 - 获得额外批准pembrolizumab用于携带特定遗传特征或生物标记物(错配缺陷或微卫星不稳定性)的患者，无论癌症类型如何。免疫肿瘤学领域的一个新兴概念是肿瘤具有的DNA突变越多，被免疫系统识别为外来的可能性就越高。缺乏DNA修复基因缺陷的错配缺陷肿瘤携带更多的DNA突变，并且对免疫检查点阻断治疗反应良好。美国食品和药物管理局对基于遗传特征而非癌症发生器官的抗癌治疗的前所未有的批准突出了生物标志物鉴定的潜力。

其他研究小组目前正在评估肿瘤突变负荷(TMB)，以确定哪些患者更有可能从免疫检查点阻滞治疗中获益。Memorial Sloan Kettering癌症中心(MSKCC)的医学肿瘤学家Matthew Hellmann领导了两项最近的研究，这些研究将高TMB描述为晚期NSCLC以及小细胞肺癌(SCLC)患者临床预后改善的最强特征。抗PD-1药物加上另一种抑制受体CTLA-4的检查点阻断剂。类似的研究结果表明，TMB可以成为其他癌症类型(包括黑色素瘤和尿路上皮癌)免疫治疗反应的有力预测指标。

除了发现生物标志物和新的治疗靶标之外，优化联合治疗方案将需要考虑药物施用的时间和顺序。

免疫细胞本身可以作为识别响应患者群体的生物标志物。例如，最近由我目前在MSKCC实验室的Jedd Wolchok和Taha Merghoub所做的临床前研究表明，PI3Kγ抑制剂可选择性地作用于骨髓细胞如肿瘤相关巨噬细胞和骨髓来源的高水平浸润的肿瘤。抑制细胞，其在免疫疗法抗性中起作用。最近在癌细胞中发表的一篇文章显示，在抗PD-1和抗-CTLA-4治疗期间监测患者外周血中新的免疫抑制性T细胞亚群可以告知剂量并提高免疫治疗功效。

研究人员还开始发现与免疫治疗反应相关的肠道微生物组的特征。例如，2015年的一项研究将肠道中拟杆菌种类的丰富与抗CTLA-4治疗的反应联系起来，而今年早些时候发表的一项研究将Ruminococcaceae细菌家族与抗PD-1 / PD的反应联系起来。-L1在黑色素瘤患者中。

用于免疫疗法反应的生物标志物的发现不仅可以帮助研究人员识别可能受益的患者，还可以识别可能患有副作用的患者，这些患者经常甚至是致命的。例如，在2016年，Wolchok及其同事发现，具有更多肠道拟杆菌属细菌的转移性黑色素瘤患者在抗CTLA-4治疗后发生结肠炎的风险更大。此外，一些研究表明副作用与免疫疗法疗效增加之间存在相关性。因此，迫切需要旨在将治疗效果与免疫疗法相关的不良事件解耦的科学努力。

免疫疗法的黑暗面

除了在一些新的免疫疗法和组合的临床试验中看到的低反应率之外，一些患者实际上在这些治疗方案上表现更差。最近一项使用抗PD-1治疗成人T细胞白血病 - 淋巴瘤(ATLL)的试验表明，患者在治疗后进展更快。2017年，研究人员在“自然”杂志上发表文章称PD-1在小鼠模型中作为T细胞淋巴瘤的肿瘤抑制因子，为这些临床发现提供了可能的解释。

在治疗开始后不久导致癌症快速生长的检查点阻断免疫疗法的另一个例子是称为过度进展性疾病(HPD)的不寻常现象。现在已经在PD-1 / PD-L1途径阻断后描述了不同实体肿瘤类型的HPD。目前尚不清楚免疫检查点阻滞治疗是否在该病情中发挥了因果作用，在2017年的研究中，这种治疗对抗PD-1 / PD-L1受体的影响不到10%。最近的基因组分析已将HPD与MDM2基因家族的扩增联系起来，MDM2基因家族编码抑制肿瘤抑制基因p53的蛋白质，并与EGFR结合异常，影响在多种癌症中激活的信号通路。这些发现可能有助于确定易患这种疾病的患者。