加州大学旧金山分校的科学家设计了可以精确定位人体任何地方患病细胞的人免疫细胞，并执行各种可定制的响应，包括将药物或其他治疗有效载荷直接递送至肿瘤或其他不健康的组织。在小鼠实验中，这些称为synNotch T细胞的免疫细胞有效地进入了肿瘤，并释放出专门的抗体疗法，从而在不攻击正常细胞的情况下根除了癌症。

正如2016年9月29日在线报道的Cell一样，除了提供治疗剂外，还可以对synNotch细胞进行编程，以多种其他方式杀死癌细胞。但是synNotch细胞还可以执行抑制免疫反应的指令，从而有可能将这些细胞用于治疗自身免疫性疾病，例如1型糖尿病或局部抑制移植器官的免疫系统排斥。

“ SynNotch是一种通用的分子传感器，使我们能够像模拟微型机器人一样对免疫细胞进行编程，”加州大学旧金山分校细胞和分子药理学教授兼霍华德·休斯医学研究所研究员，加州大学旧金山分校的成员Wendell Lim博士说。 Helen Diller家庭综合癌症中心。“可以对它们进行个性化定制，使其具有不同的特征和功能，当它们在患病组织中检测到适当的信号时，就可以触发它们部署多种治疗武器。”

CAR T治疗的回避局限性

这项新研究扩大和加深了Lim实验室中先前对synNotch T细胞的研究，该研究表明，除其他外，synNotch传感器平台可用于在T细胞中创建定制的“逻辑门”，从而使它们能够识别和杀死癌症。细胞，同时保护密切相关的健康细胞。这些细胞“与门”需要在T细胞采取消除目标的步骤之前在目标细胞中满足两个单独的条件。

T细胞具有很高的运动能力，可以在全身漫游，寻找患病或感染的细胞。一种称为CAR(嵌合抗原受体)的T细胞疗法已被广泛宣传，因为它在治疗一种称为急性淋巴细胞白血病或ALL的血液癌症中取得了空前的成功。

但是，由于CAR T治疗很大程度上依赖于T细胞的“内置”感官和反应特性，其中某些可能有害，因此可能会产生严重的副作用。而且，由于T细胞通常不能克服抑制免疫力的肿瘤的性质，所以CAR T疗法迄今尚未有效对抗影响乳房，前列腺，脑，肺和其他器官的实体瘤。Lim说，UCSF开发的synNotch技术可以单独使用，也可以添加到CAR T细胞中，以规避该疗法当前的许多局限性。

之所以称为SynNotch，是因为它是Notch几种合成变异的产物，Notch是一种蛋白质，参与多种生物之间的细胞间通讯，对正常发育特别重要。首先，synNotch受体起着“通用传感器”的作用-它具有从T细胞突出的成分，可以互换以特异性识别许多不同类型的疾病信号。synNotch的另一端位于电池内部，是一个“效应子”组件，可以对其进行工程设计，以使电池执行各种响应。

synNotch的多功能性

在新的Cell论文中，由博士后研究员和第一作者Kole T. Roybal博士领导的UCSF系统与合成生物学中心的研究团队以多种方式展示了synNotch T细胞的多功能性。

被激活的常规T细胞，包括CAR T细胞，会分泌“天然”的细胞因子，化学信号将其他免疫细胞召集到疾病部位，并确定总体免疫反应。但是，某些天然细胞因子一旦过量生产，也可能具有剧毒。Lim实验室的成员证明，synNotch T细胞可以定向分泌单个的，预定的细胞因子或定制的细胞因子选择，可以定制这些细胞因子以引发特定的所需免疫反应。

SynNotch细胞可以配备其他受体，这些受体通过触发内置的细胞死亡途径，使它们靶向的疾病细胞“自杀”。

当T细胞到达疾病部位并被激活时，它们可能转化为特定的T细胞亚型。但是，与细胞因子一样，从这种分化过程中出现的T细胞变种可能不是最佳组合。Lim及其同事表明，使用synNotch，该T细胞分化过程可以被“扭曲”，从而使活化的T细胞成为经过优化以对抗癌症的T细胞亚型。

使用能够释放免疫反应的所谓“检查点抑制剂”药物，已使转移性黑素瘤和其他形式的癌症获得了前所未有的缓解，直到最近才被认为具有致命性。在Cell发表的工作中，当synNotch细胞与癌症直接接触时，synNotch细胞经过工程改造以制造两种有效的关卡抑制剂药物。林说，这种现场给药可以增加癌症患者的反应，同时减少副作用。SynNotch的另一种疗法称为双特异性T细胞吞噬剂(BiTE;在这种情况下，被称为Blincyto的BiTE)的递送消除了小鼠中的肿瘤，而不影响正常细胞。