研究人员正在努力确定为什么主动脉瓣在最常见的先天性心脏缺陷患者中不能正确形成：二尖瓣主动脉瓣。在一项新的Nature Communications研究中，密歇根医学领导的研究小组发现了两种与该病症相关的遗传变异。

Bicuspid主动脉瓣是中度可遗传的，但专家仍然在弄清楚我们的DNA代码的哪一部分解释了为什么一些BAV患者继承了这种疾病。

“我们通过研究U-M弗兰克尔心血管中心的受试者，完成了第一次成功进行全基因组二尖瓣主动脉瓣的研究，”第一作者，密歇根医学心脏外科医生博士，医学博士说。“我们正在使用最先进的诱导干细胞和基因编辑技术来剖析我们发现与BAV相关的基因组区域。这是一次伟大的合作，将加速我们对这种疾病的科学认识。“

BAV患者的主动脉瓣只有两个小叶，而不是三个，限制了瓣膜的功能，因为心脏向主动脉泵送富氧血液以使身体富集。该病症与各种并发症有关，包括狭窄的瓣膜(主动脉瓣狭窄)，漏门(主动脉瓣关闭不全或反流)，瓣膜感染或主动脉瘤。

“这一发现使我们在理解基因组蛋白编码部分之外的遗传变异如何导致疾病的机制方面有了很好的开端。”Cristen Willer，Ph.D。'一个伟大的开端'

研究人员对Frankel心血管中心的466例BAV病例和密歇根基因组学计划的4,660例对照进行了全基因组关联扫描，其中包括来自其他主要机构的合作者的1,326例和8,103例对照。他们还对成熟的白细胞进行了重新编程，将它们重新转变为永生细胞(干细胞)，并改变了这些细胞的遗传密码，以研究它们通过全基因组关联研究确定的变异体的功能。

该研究小组报告了两种遗传变异，它们都影响了一种叫做GATA4的关键心脏转录因子，在BAV中达到或接近达到全基因组显着性。GATA4是一种对子宫内心血管发育很重要的蛋白质，GATA4突变与其他心血管缺陷有关。

“我们鉴定的其中一个区域实际上改变了由该基因编码的蛋白质，另一个可能改变了瓣膜形成过程中GATA4的表达水平，”资深作者，内科，人类遗传学和计算学教授Cristen Willer博士说。医学和生物信息学。“因为与人类疾病相关的大多数遗传变异都在99%的基因组中，而不是蛋白质编码，这一发现使我们在理解蛋白质编码部分之外遗传变化的机制方面有了很好的开端。基因组可导致疾病。“

具体而言，作者指出内皮 - 间质转化过程中的破坏，这是主动脉瓣发育的关键步骤。Willer和Yang说，这项研究在Frankel CVC以及Bob和Ann Aikens Aortic Program的支持下，增加了关于BAV形成机制的新知识。他们计划继续研究BAV在细胞和动物模型中的两种变体的生物学效应。