人体的每个组织都有一个称为巨噬细胞的免疫细胞。巨噬细胞在免疫系统对细菌，病毒和伤口的初始反应中起重要作用。但除此之外，每个组织巨噬细胞还具有特定功能，可根据特定组织的需要进行调整。

例如，大脑中称为小胶质细胞的巨噬细胞有助于支持正常的大脑发育。在肝脏中，巨噬细胞称为库普弗细胞。它们在肝脏的细小血管中排列，它们在那里做很多事情，包括维持人体的铁水平和清除肠道细菌产生的内毒素。

加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院的研究人员想知道：如果这些各种组织特异性巨噬细胞中的大多数都起源于相同的前体细胞，它们如何变得如此专门化?换句话说，是什么使库普弗细胞成为库普弗细胞，而不是大脑中的小胶质细胞或血液中的巨噬细胞?为了找出答案，他们在两周内详细跟踪了从前体细胞到库普弗细胞的转化。

他们的研究于2019年10月3日发表在《免疫》(Immunity)上，为了解巨噬细胞专业化如何被肝病破坏或促成肝癌的发展奠定了基础。

加州大学圣地亚哥分校医学院医学和细胞与分子医学教授克里斯托弗·K·格拉斯医学博士说：“多年来，我们一直致力于基因组的这些细胞识别区域。”“很长一段时间以来，我们一直认为，也许可以将基因组区域随时间的变化作为一个强大的系统来了解前体细胞如何分化。这是这种方法的第一个概念证明，我们使用了以发现控制细胞发育的主要细胞机制。”

格拉斯与三位共同第一作者共同领导了这项研究，他是实验室的所有成员：医学博士Mashito Sakai，博士后研究员;医学博士。Ty D. Troutman，博士，助理项目科学家;杰森·塞德曼(Jason S. Seidman)博士在研究时是医学博士。

库普弗细胞的发现者是卡尔·威廉·冯·库普弗(Karl Wilhelm von Kupffer)，他于1876年首次观察到它们的名字命名。肝脏疾病，尽管尚不清楚是疾病的原因还是结果。

在Glass的研究中，研究小组设计了特殊的小鼠，用它们可以轻松清除肝脏中所有的Kupffer细胞，而不会干扰其他细胞类型。肝脏感知到库普弗细胞的损失后，迅速募集了在血液中循环的单核细胞(非专业的免疫细胞前体)。单核细胞回到最近腾出的血管内壁。

随着单核细胞在两周内转化为库普弗样细胞，研究人员追踪了它们的遗传，分子和细胞变化。特别是，研究小组查明了在两周的分化过程中“打开”的基因组部分。通过表征这些区域，研究人员可以确定被特异性激活以将单核细胞转化为库普弗细胞的蛋白质。然后，利用已知的这些蛋白质身份，他们可以推断出来自肝脏的哪些信号可以实现所有这些信号。涉及的一些重要的细胞信号分子包括Notch配体DLL4，TGF-beta和LXR配体。

格拉斯说，最后，新近专门化的肝巨噬细胞不是完全的库普弗细胞，因为真正的库普弗细胞是在正常发育过程中来自胎儿细胞，而不是血液单核细胞。但是这些新的单核细胞衍生细胞在基因表达和功能上几乎相同。

格拉斯说：“我们实质上是对肝脏组织如何指导前体细胞专门化为库普弗细胞的方法进行了逆向工程。”“虽然我们发现了有关库普弗细胞分化的蛋白质和信号的有力证据，但为了证明这些蛋白质能发挥我们认为的作用，下一步将是删除编码这些蛋白质的基因，看看我们是否能获得预期的结果”。