大约10年前，一群以色列临床研究人员通过电子邮件向劳伦斯伯克利国家实验室(伯克利实验室)遗传学家Len Pennacchio发送电子邮件，要求他的团队帮助解决一种罕见的遗传性疾病之谜，该疾病导致儿童极度，有时致命的慢性腹泻。

现在，经过艰苦的调查性探险，扩大了我们对人类基因组中调控序列的理解，多国科学小组宣布发现了这种疾病的遗传解释。他们的研究结果发表在Nature上。

“通过识别基础基因，我们为探索治疗目标打开了大门，”Pennacchio说道，他在伯克利实验室的环境基因组学和系统生物学部门和美国能源部(DOE)联合基因组研究所进行了双重任命。虽然世界上只有少数家族知道会携带致病突变，但Pennacchio和他的合作者推测，这种称为婴儿期综合症(IDIS)难治性腹泻的疾病可能与其他影响其他胃肠道疾病的疾病有关。数百万人 - 如肠易激或克罗恩病。目前除了营养和热量支持外，目前还没有针对IDIS的治疗方法，以弥补因频繁腹泻引起的食物吸收受损。通常情况下，

虽然它是在1968年首次描述的，但在临床研究小组的首席研究员Yair Anikster于2000年开始研究之前，人们对IDIS了解甚少。因为它只在7个伊拉克 - 犹太血统家族中被发现，所以这种疾病也是如此晦涩难懂，引起了医学界的广泛关注。当时，唯一确定的信息是IDIS是单基因介导的隐性特征 - 这意味着如果孩子从父母那里收到致病基因的突变拷贝，孩子就会出现症状。

希望通过现代分析技术获得对疾病的新见解，Anikster和一群不同的同事开始对他们从IDIS患者收集的样本进行所有已知基因序列的测序。

不幸的是，结果远非明确。所有8个个体确实携带了来自同一地区的健康个体中未发现的突变，但发现这些变异显示在非编码序列中 - 未被翻译成蛋白质的DNA片段。更具体地，患者(代表七个受影响家族中的每一个)在16号染色体上的先前未研究的非编码区的两个拷贝中具有缺失。

非编码序列构成人类基因组的约99%，尽管它们普遍存在，但它们也是遗传学中最未解决的问题的来源。曾经被认为仅仅是“垃圾”DNA，科学家现在知道一些非编码区域具有重要的调节功能，但更深入地研究这些区域的作用一直比研究编码蛋白质的DNA更具挑战性。

意识到他们需要专家洞察力来建立这些删除与IDIS之间的因果关系，该小组联系了Pennacchio的实验室。Pennacchio团队非常适合手头的挑战，自从完成了具有里程碑意义的人类基因组计划的16号染色体测序以来，一直在研究基因组调控区域。

首先，遗传学家使用他们世界领先的小鼠模型平台来确认染色体16区域确实是参与胃肠系统发育的调节序列。当他们设计出具有与Anikster人类患者相当的染色体缺失的小鼠谱系时，婴儿动物表现出腹泻。这些发现提供了证据表明非编码序列 - 它们被称为肠道关键区域(ICR) - 是该疾病的原因。然而，他们仍然不知道监管序列实际上是在调节什么。

经过多年艰苦的实验，作者能够确定ICR控制了以前未知的附近基因的表达，现在称为Percc1。

Pennacchio说：“在我们发现有一个非常接近删除的基因之前我们的老鼠需要多年收集数据，而我们之前几乎无法观察到这一点。”他和他的团队发现Percc1存在于所有哺乳动物和大多数脊椎动物中，因此确定它已经存在于动物基因组中。但是因为这个基因编码的蛋白质几乎完全不同于任何已知的蛋白质 - 在序列和结构上 - 在基因定位研究中很容易被忽视，直到团队开始仔细检查其染色体区域。

回顾一下这一发现后的人类序列数据，作者发现IDIS家族中携带的两种类型的ICR缺失都会阻止任何Percc1蛋白质的产生。因此，为了正式连接点并证明缺乏Percc1基因表达是IDIS的唯一原因，他们培育了一种除了缺失的Percc1基因之外没有遗传异常的新的小鼠谱系。出生后，突变小鼠立即出现严重的慢性腹泻，完全反映了IDIS患者的疾病进展。Pennacchio解释说：“这样就可以在棺材中钉上一个钉子，因为老鼠有相同的确切症状。

开启下一波研究

在神秘的Percc1蛋白缺失后确定出了什么问题后，多产的科学家们进行了最后一轮实验，以提供在正常情况下它的作用的粗略草图。科学家利用他们的小鼠模型和人类干细胞表明，Percc1蛋白在一小组产生激素的胃肠道细胞中表达(并且是正常功能所必需的)。通过化学信号传导，这些细胞似乎介导许多过程，包括肠道运动，葡萄糖摄取和触发饱腹感。

展望未来，Anikster在Edmond和Lily Safra儿童医院，Sheba医疗中心和特拉维夫大学Sackler医学院的临床团队计划利用他们新发现的基因知识来更密切地研究疾病如何随着时间推移而发展。“科学之旅特别漫长，充满挑战，充满惊喜，”他说。“我们希望我们的发现将为这种潜在致命疾病的靶向治疗铺平道路。”