小胶质细胞是大脑中免疫系统的前线执行者。它们是大脑巡逻细胞，会摧毁它们遇到的任何有害物质，从入侵的细菌到细胞碎片。它们还会清除斑块并修剪神经元之间功能失调的突触。

小胶质细胞通过吞噬来消灭目标：它们将物质包裹起来，并将其密封在称为吞噬体的气泡状细胞器中。吞噬体随后可以与其他细胞器融合，分解其内容物。

小胶质吞噬体在大脑发育、大脑功能和多种脑部疾病(包括神经退化和脑癌)中发挥着重要作用。因此，了解小胶质吞噬体生物学可能有助于开发目前无法治愈的脑部疾病的新疗法。

然而，小胶质细胞及其细胞器一直很难研究，因为现有的干细胞和动物模型与人类大脑中的小胶质细胞不够相似，而且小胶质细胞作为警惕的免疫巡逻者，对细微的刺激都会做出反应，因此实验条件可能引发细胞变化，从而混淆分析。

为了克服这些问题，怀特黑德研究所创始成员、麻省理工学院生物学教授鲁道夫·耶尼施(RudolfJaenisch)、弗莱堡大学理学教授马可·普林茨(MarcoPrinz)以及弗莱堡大学理学家埃米尔·沃格拉姆(EmileWogram)(他在Jaenisch实验室以博士后研究员的身份开始了这个项目)开发了一种快速、温和且公正地分离和分析小胶质细胞吞噬体的方法。

在8月15日发表于《免疫》杂志的一项研究中，研究人员描述了如何从干细胞衍生的小胶质细胞和新鲜人脑组织中分离和分析吞噬体。他们还分享了关于人脑吞噬体生物学的新见解，包括小胶质细胞对突触的修剪和NAD+(一种在大脑中广泛使用的分子)的生成。

研究人员开发的从细胞中分离吞噬体的方法利用免疫沉淀，其中抗体附着在细胞器表面的特定目标蛋白上。

当抗体被收集时，它们会将细胞器一起拉走。这种技术避免了许多可能改变小胶质细胞特征的化学干扰。有时研究人员会通过基因工程为抗体设计一个靶标，但为了从人类脑组织中分离吞噬体，沃格拉姆必须找到一个自然表达的靶标。最终，他和同事们找到了一个靶标：蛋白质CD68。

研究人员首先从干细胞衍生的小胶质细胞中分离出吞噬体。他们将小胶质细胞与其他类型的脑细胞共培养，以创造更像大脑的环境，从而使大脑和干细胞衍生的小胶质细胞基因表达更好地匹配。

他们触发一些小胶质细胞进入炎症或疾病样状态，以观察这对吞噬体的影响。此外，沃格拉姆还与弗莱堡大学的神经外科系合作，在手术中切除脑组织后立即获取脑组织。他在切除脑组织半小时内就从脑组织中分离出吞噬体，从而能够在细胞器发生很大变化之前对其进行分析。

研究人员构建的图谱包括吞噬体所含的蛋白质和代谢物，以及全细胞基因表达图谱。不同组吞噬体的图谱存在显著差异，但研究人员确定了一致的蛋白质核心，包括许多已知蛋白质和一些未知吞噬体蛋白质。

结果表明，吞噬体含有敏感的信号分子，使它们能够对细微的环境刺激做出快速反应。

此外，共培养小胶质细胞的蛋白质含量提供了强有力的证据，表明当小胶质细胞修剪突触时，它们主要修剪发送信号的一侧，而不是接收信号的一侧。这一见解可能有助于了解小胶质细胞在健康和疾病状态下如何与突触相互作用。

研究人员还对小胶质细胞内发生的一个关键代谢途径有了深入的了解。过量的喹啉酸分子会对神经元产生毒性;它被认为与许多神经退行性疾病有关。然而，细胞可以利用喹啉酸来制造NAD+，这是一种广泛用于执行基本细胞功能的分子。

小胶质细胞是唯一产生NAD+的脑细胞。Wogram及其同事发现，这一过程的关键步骤发生在吞噬体中。因此，吞噬体对于去除过量的喹啉酸以防止毒性以及帮助大脑产生NAD+都是必需的。

最后，沃格拉姆利用脑组织对肿瘤内的吞噬体与周围健康组织中的吞噬体进行了比较。肿瘤中的吞噬体含有过量的喹啉酸。虽然还需要后续研究来证实结果，但这些发现与表明癌细胞使用喹啉酸来促进其生长的研究一致。

总的来说，这些发现阐明了吞噬体生物学的各个方面，以及吞噬体在正常大脑发育和维持以及癌症和神经退化中可能发挥的作用。研究人员还预计，他们的方法可能对分析其他细胞器有用，尤其是当需要从人体组织中快速分离细胞器时。