肿瘤细胞经常劫持正常的生理过程来支持其生长，利用负责基本细胞功能的蛋白质。因此，重要的是仅在癌细胞中阻断这些蛋白质的活性，而不影响它们在健康组织中的关键作用。出于这个原因，使用诱导全身所有细胞系统抑制的小分子的传统方法可能会导致严重的副作用。

被癌细胞劫持的必需蛋白质的一个例子是组织蛋白酶，这是一类酶，负责分解其他蛋白质并重塑人体组织。组织蛋白酶与各种癌症、骨质疏松症和自身免疫性疾病有关。然而，由于缺乏疗效或毒性，组织蛋白酶小分子抑制剂的临床试验失败了。

现在，由 EPFL 的 Elisa Oricchio 和 Bruno Correia 领导的科学家团队开发了一种新方法来克服这些限制。他们创建了一个模块化药物平台，将非天然肽抑制剂 (NNPI) 与抗体结合，形成抗体-肽抑制剂结合物 (APIC)。这种方法确保抑制剂被特异性地递送到癌细胞，从而减少全身副作用并提高治疗效果。

研究人员首先设计了能与组织蛋白酶共价结合并抑制其的NNPI。他们修改了肽序列，使其包含迈克尔受体，这是一种更容易与组织蛋白酶形成稳定键的化学部分。

迈克尔受体与蛋白酶活性位点(酶的主要功能部分)的半胱氨酸残基发生反应，形成稳定的共价键，从而有效抑制蛋白酶。为了进一步优化肽的特异性和效力，该团队使用了饱和诱变筛选——一种系统地改变蛋白质中每个氨基酸以找到具有所需特性的最佳变体的方法。

研究人员发现了几种针对四种不同组织蛋白酶(即组织蛋白酶 S、B、K 和 L)的强效抑制剂。通过将这些抑制剂附着到识别 CD22、CD79、HER2 和 Siglec15 的抗体上，研究人员可以将 NNPI 精确地递送到淋巴瘤细胞、乳腺癌细胞和破骨细胞中。这利用了抗体被靶细胞内化的天然能力，将抑制剂精确地引导到需要它们的地方。

然后，是时候测试 APIC 了：在细胞系和动物模型中，它们都表现出显著的治疗效果。例如，在淋巴瘤模型中，用针对组织蛋白酶 S 的 APIC 治疗可减少肿瘤并激活针对癌细胞的免疫反应。在乳腺癌模型中，针对组织蛋白酶 B 的 APIC 可抑制肿瘤侵袭性和细胞迁移，凸显了 APIC 预防转移的潜力。

APIC 方法通过将抑制剂特异性地递送至癌细胞，可以避免或最大程度地减少通常与其他疗法(如化疗)相关的副作用。此外，APIC 设计的模块化特性意味着它可以针对与不同疾病有关的各种蛋白酶进行调整，从而有可能彻底改变癌症以外疾病的治疗前景。

APIC 项目现已走出实验室，并正在迈出临床应用的第一步。“我们根据这个项目提交了两项专利申请，”Elisa Oricchio 说。“领导该项目的博士生 Aaron Petruzzella 最近获得了 SNF Bridge 概念验证奖学金的支持，以继续研究这些抑制剂，为初创企业奠定基础并吸引潜在投资者的关注。”