结核分枝杆菌是结核病的病原体，是一种主要的公共卫生威胁。2015年估计有1040万新病例和180万人死于结核病(世卫组织，2016年)。结核的治疗和根除因多药(MDR)和广泛耐药结核菌株的出现和传播而复杂化。因此，需要对药物敏感和耐药菌株都有效的新疗法。

对药物敏感的结核分枝杆菌的标准化疗遵循6个月的药物方案:2个月使用四种药物(异烟肼[INH]、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇)，然后使用INH和利福平4个月。一线抗结核药物INH通过过氧化氢酶KatG (Zhang et al, 1992;Brossier等人，2016)。然后，活化的化合物结合为依赖NADH的enoyl-ACP还原酶的NADH口袋的INH-NAD加合物(Rawat et al, 2003;Vilcheze等人，2006年;Dias等人，2007)。InhA被INH-NAD抑制导致分枝酸合成受损(Rozwarski等，1993;Vilcheze等人，2006年)。临床对INH的耐药性主要是由于突变破坏了阻止INH前药激活的KatG功能(Zhang et al, 1992;Seifert等，2015;Brossier等人，2016)。INH抗性也可以通过InhA编码序列和启动子区域的突变获得(Seifert et al, 2015)。在约20%的耐inh临床分离株中存在上调InhA表达的fabG1inhA C-15T启动子突变(Vilcheze et al .， 2006;Seifert等人，2015)。考虑到InhA已被证明具有药物作用，通过识别InhA的直接抑制剂，尝试绕过katg介导的耐药性(Pan & Tonge, 2012)。最近的例子包括噻二唑(GSK693)， 2-(邻甲苯氧基)-5-己基苯酚(PT70)， 4-羟基-2-吡啶(NITD-916和NITD-113)和pyridomycin (Luckner et al, 2010);Hartkoorn等人，2012;Manjunatha等人，2015;Martinez-Hoyos等人，2016)。与与NADH结合InhA GSK693相竞争的INH-NAD加合物不同，PT70和NITD-916通过以辅因子依赖的方式占据脂肪酰基基础结合囊，阻止进入InhA基础结合位点(Luckner等，2010;Hartkoorn等人，2014;Manjunatha等人，2015)。Pyridomycin的独特之处在于它在InhA的活性位点内结合的方式同时阻断了InhA的NADH辅因子和底物结合位点(Hartkoorn et al, 2014)。一个有前途的观察从这些研究是低频率直接抑制剂的耐药性与1×10−8韩国仁荷nitd - 916和1×10−5 GSK625而异烟肼(Manjunatha等,2015;Martinez-Hoyos等人，2016)。还需要进一步的研究来确定体外抗性频率的差异是否与体内抗性频率的降低有关。

在这项研究中，我们描述了一种新型的抑制结核分枝杆菌中血凝素的重氮泊林支架的鉴定。该先导化合物，AN12855，通过一种辅助因子独立机制以亚微极亲和力与InhA结合并抑制InhA，从而对结核分枝杆菌的耐药和耐药菌株产生有效的活性。AN12855在急性和慢性结核病感染模型中均表现出与INH相似的疗效，且耐药发展潜力较低，并且在体外对常规katg介导的耐药结核杆菌有活性。这些结果表明，安定药是开发新型抗结核药物的有吸引力的候选药物。