人体内的所有血液都在其庞大的动脉，静脉和毛细血管网络内循环，通过内皮细胞内层和血管支持壁细胞外层以及非常选择性调节的细胞外基质与器官和组织分离。什么可以弥散进出。当内皮细胞屏障被破坏时，如在损伤和疾病的情况下，血液从血管系统泄漏并引发炎症和凝血，这可引起急性器官衰竭，组织损伤和其他问题。

哈佛大学和波士顿大学Wyss研究所的一组科学家创建了一个3D血管芯片模型来研究内皮屏障衰竭，发现炎症破坏了内皮细胞和壁细胞之间的联系，导致壁细胞从其血管周围的通常位置缩回或甚至脱离并导致进一步的渗漏。“大多数研究都认为这些不同的细胞类型通过生长因子分子的扩散进行交流，但我们发现它们之间的物理连接或连接对于正确的屏障功能同样重要，”co说。 - 第一作者Stella Alimperti，博士，Wyss研究所和波士顿大学博士后研究员。该研究发表在PNAS上。

虽然已知壁细胞对健康的血管功能至关重要，但它们对炎症的反应尚未得到很好的研究。芯片上的血管由胶原蛋白制成的3D基质组成，通过内管表面内皮细胞接种的中空管和原代人骨髓基质细胞(hBMSCs)，一种壁细胞，在外表面上。然后研究人员将已知的屏障破坏分子灌注到血管模拟试管中，以评估细胞如何反应：脂多糖(LPS;某些细菌产生的毒素)，凝血酶(THBN;促进血液凝固的酶)和肿瘤坏死因子α(TNFα;由机体免疫系统产生的炎症分子)。治疗一小时后，他们观察到内皮屏障的渗透性显着增加，并且有趣的是，壁细胞完全从血管中缩回或脱离。这些结果通过暴露于LPS后体内皮肤血管中形成的开口的类似观察证实。

内皮屏障中的孔和破裂更可能发生在内皮细胞之间的连接处，而不是通过细胞本身被穿刺或分裂。研究人员发现，所有三种炎症分子都增加了一种名为RhoA的蛋白质的活性，这种蛋白质已被破坏壁画和内皮细胞中这些连接的完整性。当他们选择性地激活细胞内的RhoA时，他们观察到与暴露于炎症分子(壁细胞脱离和增加的屏障渗透性)引起的结果相同的结果。此外，Rac1(一种已知可抵抗RhoA的蛋白质)的活化恢复了内皮屏障的完整性和壁细胞的覆盖，证实炎症增加RhoA活性并降低Rac1活性，导致血管渗漏。

因为当暴露于炎症时壁细胞与内皮细胞物理分离，该团队假设这些不同细胞类型之间的连接也被破坏。他们将研究重点放在蛋白质N-钙粘蛋白上，这是介导两种细胞类型之间相互作用的主要分子。N-钙粘蛋白的抗体染色显示它在健康细胞之间的连接处高度浓缩，但当细胞用炎性分子处理或诱导过量产生RhoA时更加扩散，并且当产生N时血管的渗透性显着增加。壁细胞中的钙粘蛋白被遗传阻断。

一旦壁细胞从血管分离，它们就会迁移到身体的其他慢性受损部位，导致纤维化或过多结缔组织的积聚，从而破坏正常的愈合和器官功能，这与囊性纤维化引起的一系列疾病有关。克罗恩病致肝硬化。“我们的研究表明炎症分子，而非细胞信号蛋白，是驱动壁细胞进入血液的因素，壁细胞和内皮细胞之间的相互作用在纤维化中的作用比以前认为的要大得多，”医学博士Chris Chen说。博士，Wyss研究所副教授，生物设计中心创始主任，波士顿大学生物医学工程杰出教授，该论文的通讯作者。

“因为它嵌入在一个完整的细胞外基质中，这种血管在芯片上捕获了脉管系统的基本特征，并允许不同的细胞类型在体内表现，这一进步使得能够发现使用简单的体外模型是不可能的，“Wyss创始总监Don Ingber博士说，他也是哈佛医学院血管生物学的犹大民俗教授和波士顿儿童医院的血管生物学项目，以及哈佛SEAS生物工程教授。“此设备可能成为被用来理解渗透性如何血管被调节的平台，这是如何影响许多纤维化相关的疾病的进展。”