研究人员发现了蛋白质α-突触核蛋白的结构与其错误折叠和聚集的可能性之间的联系。

α-突触核蛋白聚集体是神经退行性疾病(如帕金森氏病)的标志。他们的发现发表在《自然通讯》上，确定了治疗帕金森氏病的潜在新治疗靶点。

人脑含有一种称为α-突触核蛋白(aSyn)的蛋白质，该蛋白质主要存在于称为突触前末端的结构的神经元尖端。在帕金森氏病和其他一些神经退行性疾病中，aSyn蛋白变得不稳定，错误折叠并聚集为不溶性原纤维，这是该疾病的标志。目前，我们不了解为什么aSyn折叠错误或如何停止折叠。这意味着像帕金森氏症这样的疾病仍然无法治愈，这种疾病影响了英国350名成年人中的一个。

剑桥大学化学工程与生物技术系研究论文的第一作者之一安伯利·斯蒂芬斯博士说：“我们想了解为什么正常健康，单体且可溶的aSyn突然开始错位。”

“理解错折叠途径的这些初始步骤意味着我们可以确定新的治疗靶标来治疗aSyn错折叠疾病。但是，这非常困难，因为aSyn没有真实的结构，而是以许多高度动态的中间结构或构象存在。”

为了了解如何阻止aSyn在神经元中聚集，研究人员必须研究单体aSyn在易于聚集时与非聚集时相比仍形成单体的初始构象。研究人员有意通过添加已知的聚集诱导离子钙来使aSyn聚集体更快，以研究单体动态结构中的这些微小差异。

该团队使用了一系列前沿分析技术来研究aSyn处于易于聚集或非聚集状态时各种分子内相互作用的作用。

“在这项研究中，我们使用了氢-氘交换质谱技术，这是一种功能强大且用途广泛的生物物理技术，可以提供有关蛋白质结构和动力学(例如aSyn)的信息。简单来说，我们正在捕获蛋白质姿势的差异。我们在埃克塞特大学的合作伙伴一直在进行仪器开发，以便我们能够检测出蛋白质种群之间的差异越来越小-这对于像aSyn这样的灵活蛋白质特别重要，” Maria Zacharopoulou说，剑桥大学化学工程与生物技术系研究论文的第一位合著者。

他们观察到一个特定的区域，称为aSyn的N末端，位于蛋白质序列的开头，当添加聚集诱导离子钙时，该区域更加暴露，蛋白质在结构上开放。此外，暴露程度与aSyn聚集的速度相关，而更封闭的结构则没有聚集。

通过使用氢-氘交换质谱，研究人员可以确定对蛋白质序列的修饰或导致帕金森氏病早期发作的遗传突变的存在，导致动态aSyn单体结构的改变。这项研究从过程的一开始就发生了从单体到聚集体的转变，从而为帕金森氏病带来了新的见解。

这些发现可能会导致新的治疗靶标，因为稳定aSyn蛋白的封闭结构可能会阻止其聚集。下一步将涉及从动态单体结构库中分离特定的易于聚集和非聚集的结构，以设计治疗剂，以在aSyn单体开始错误折叠之前使其稳定或中和。