自闭症谱系障碍(ASD)是一种发育障碍，其特征是通常在儿童早期就开始出现的神经发育异常。精神疾病诊断和统计手册的第五版(DSM-5)是ASD中的黄金标准诊断工具。DSM-5概述了不良的社会沟通和行为问题，例如固定的兴趣和重复的行为，这是ASD的主要表现。

最近的统计数据，从该中心疾病控制和预防中心(CDC)建议，ASD现在影响1在59孩子在美国，增加患病率15%，较前一报告。

目前尚无ASD的医学疗法，基于我们对疾病的分子病理生理学的有限​​了解，治疗方法仅是对症治疗。近年来，研究已经利用“后基因组时代”的技术进步来研究遗传基因可能对ASD易感性的影响。

“自闭症具有很大的遗传成分，根据双胞胎研究，自闭症的遗传指数约为60%。因此，要了解自闭症的病因和病理，遗传研究非常重要。自闭症是主要的几种遗传条件临床症状的组成部分。”加州大学旧金山分校再生医学博士后研究员德米特里·韦尔梅舍夫(Dmitry Velmeshev)说。

单细胞方法

在今天发表在《科学》杂志上的一项研究中，Velmeshev采用了单细胞分析方法来研究ASD的分子基础。“以前，研究是使用全组织RNA测序和微阵列研究自闭症患者大脑中大量基因表达的变化，” Velmeshev说道。

与这些研究不同，该研究小组对急冻的死后脑组织进行了无偏的单核RNA测序，以分析单个脑细胞(包括神经元和神经胶质细胞)的转录组。

“由于在成熟的大脑中，不同的细胞类型和神经元亚型具有非常特殊的功能，并形成有序的连接和神经元回路，因此了解每种细胞类型失调的基因对于了解自闭症的机制和设计针对受影响最大的特定疗法都至关重要。细胞类型”，Velmeshev补充说。

通过裂解人皮层组织的厚切片获得细胞核，然后通过超速离心将其分离。对于单核RNA测序，采用了10x Genomics平台。“单细胞谱分析可以精确定位特定基因表达对特定细胞类型和神经元亚型的失调，而散装组织RNA序列无法做到这一点。”

Velmeshev等通过分析生成了100,000多个单核基因表达谱，他们发现受ASD影响最大的途径是调节突触功能，神经元迁移和生长的途径。特别是，发现了在上层投射神经元中表达的基因的遗传失调，与在ASD患者中观察到的行为特征一致。

Velmeshev说：“我们发现上层皮层投射神经元的突触信号特别受到影响。”“这些神经元在社会信息的处理中起作用，这在ASD中受到干扰。”作者指出，尝试使此处的突触信号正常化可能是未来疗法的潜在目标。

异常的神经可塑性，即大脑在整个生物的整个生命中改变和适应的能力，可能导致正常认知和行为所需的结构联系破裂。Velshemev补充说：“我们看到了神经元迁移和神经生长所需的基因失调，表明特定神经元细胞类型的功能失调。”这些基因可能与成年大脑的神经元可塑性有关，这表明自闭症会影响特定的神经元亚型，例如上皮层神经元的可塑性。

针对ASD的靶向治疗途径

研究人员希望靶向特定细胞类型中的细胞途径可以改善多种ASD患者的症状。Velmeshev指出：“通过将小分子抑制剂或遗传载体靶向这些神经元来恢复上层神经元的正常突触功能，可能是一种潜在的靶向治疗。”

他们还强调，首先重要的是对自闭症病理学在特定细胞类型中的融合进行进一步研究，并分析跨ASD患者异类人群的基因和细胞途径。