自1993年以来，当鉴定出导致亨廷顿舞蹈病(HD)的基因时，人们就一直高度关注了解这种基因突变如何导致该疾病严重的进行性神经退化。在发表于《亨廷顿氏病杂志》上的一项新研究中，研究人员发现，HD突变可能会改变由HD基因产生的大型蛋白质Huntingtin与Rac1的相互作用，Rac1是一种指导细胞形态变化的蛋白质。在HD中，这种相互作用可能会导致控制神经细胞形状和树突生长的途径异常，从而影响神经细胞之间的交流。

“我们对这一发现感到兴奋，因为它描述了功能改变发生在HD模型中，包括人类神经元，发生得很早，并且可能是HD患者最早经历的改变。Rac1是目前在癌症领域和克罗恩氏病研究中的主要目标，因此已经对可改变其功能的化合物进行了大量研究。因此，我们可以利用其他临床医生和研究人员获得的知识来帮助我们确定潜在的HD早期干预措施，”美国马萨诸塞州查尔斯敦市麻省总医院神经内科细胞神经生物学实验室博士Kimberly Kegel-Gleason解释说。 。

细胞改变形状的能力对于细胞移动(迁移)的能力以及神经元相互连接和交流非常重要。Rac1通过修饰肌动蛋白动力学来指导细胞形状的变化，以响应重要的称为PI 3-激酶的细胞酶下游的细胞外信号(生长因子)。肌动蛋白是一种蛋白质，有助于肌肉和其他细胞的收缩能力。这项研究的目的是确定RAC1活性是否在HD中受损或受到正常的Huntingtin调节，这可以解释在HD神经元中看到的某些病理变化。

研究人员发现人类HD神经细胞和小鼠HD纹状体中Rac1活性水平的早期变化。他们显示，Huntingtin(正常的和突变的)和PI-3激酶优先与Rac1的活性形式相关。正常和高清神经元培养对降低总的亨廷顿蛋白的反应非常不同。细胞通过增加Rac1激活来响应降低的总Huntingtin。但是，降低高清神经元培养物中总的亨廷顿蛋白水平(正常的和突变的)似乎可以抵消Rac1激活的异常增加。Kegel-Gleason博士评论说：“这些数据表明正在进行的使用降低亨廷顿蛋白的试剂的试验可能对HD患者有益，但是相同的治疗对正常人可能具有相当大的毒性。”

这项研究还确定了功能改变，该改变影响控制细胞形状的途径，包括称为树突的连接形状。树突就像手指从神经元辐射出来，从其他神经元接收信息。这些“手指”的形状会影响神经元之间的连接强度，从而影响神经网络的整个连接性。研究人员认为，过度的RAC1激活可能是HD神经元发出的树突形状改变的分子机制。这对于理解运动症状之前HD的早期变化可能非常重要。在HD患者的大脑中发现了中等棘状神经元的树突生长和脊柱密度异常。

“我们认为Rac1活性是PI 3-激酶/ Rac /肌动蛋白途径的控制点，并且可以使用小分子化学物质调节它的活性。Kegel-Gleason博士说：“仍然需要做很多工作来确定我们应该在哪个方向上调节该途径以及它如何影响下游目标，但这是一个很好的起点。”“尽管亨廷顿蛋白降低剂看起来很有希望，但某些症状可能会在疾病早期针对较不积极的措施进行修正。”