路德维希癌症研究(Ludwig Cancer Research)研究设计了一种新型的嵌合抗原受体(CAR)T细胞，这是一种有前途的针对癌症的免疫疗法，可以按需打开和关闭。该研究由路德维希癌症研究所洛桑分校的梅利塔·欧文(Melita Irving)，分社社长乔治·库科斯(George Coukos)和法国洛桑联邦理工学院(EPFL)的同事布鲁诺·科雷亚(Bruno Correia)共同领导，旨在解决CAR- T疗法：它们倾向于引发针对患者健康组织的致命的失控免疫反应。他们的报告发表在本期《自然生物技术》上。

Coukos说：“我们希望开发一种在患者发生不良反应时抑制CAR-T细胞疗法作为安全机制的方法。”“为此，我们设计了可以被小分子可逆地灭活的CAR-T细胞，这些小分子可以全身给药并迅速起作用。”

CAR-T细胞旨在检测特定的分子标记物或抗原，并破坏携带它们的癌细胞。为此，研究人员设计了一种在T细胞上表达的嵌合分子，该分子与一些关键蛋白质的功能单元(或“域”)缝合在一起。CAR蛋白的外部进行抗原检测。内部有两个其他关键组成部分。一个是称为CD3-zeta的蛋白质的信号传导域，这是激活T细胞所必需的。另一个是另一种蛋白质的信号传导部分，通常是CD28，它支持活化T细胞的增殖和存活。

这些细胞免疫疗法已被批准用于治疗某些血液癌，研究人员正在致力于将其靶向实体瘤。但是这种治疗有很大的风险。CAR-T细胞会无意间引发级联的全身性免疫反应，称为细胞因子释放综合征，会引起严重的副作用。

研究人员试图通过例如改造CAR-T细胞以按需自杀或要求激活药物来减轻这些风险。欧文说：“前一种方法导致浪费非常昂贵的免疫疗法，而后者则受到药物半衰期短的挑战。”“我们的方法为解决这一棘手的分子工程问题提供了新颖独特的解决方案。”

为了构建他们的“ STOP-CAR-T”系统，研究人员将CD3-zeta激活结构域粘附在一个分子上，并将抗原检测部分粘附在另一个分子上。为了将两条链连接在一起，以便它们作为一个单元发挥作用，它们将两条不相关蛋白质的相互作用域添加到每条链中，这些蛋白质在细胞内自发配对。研究人员还确保可以通过全身性施用现有的小分子来破坏结合。在Correia实验室中进行的优雅的计算建模和蛋白质工程确定了这些结合域的理想分子伴侣，并确保这些新添加的结合域不会干扰激活T细胞的信号传导所需的细胞内复杂的蛋白质相互作用。

研究人员首先在细胞培养物中证实了这种针对前列腺癌抗原的两种蛋白质的CAR-T系统的工作原理与类似的但传统设计的CAR-T系统一样，可以通过类似药物的方法关闭分子。然后，他们在小鼠的侧面生长出表达该抗原的肿瘤，并表明虽然两种类型的CAR-T细胞都可以减慢肿瘤的生长，但是只有在小分子施用之前或之后，STOP-CAR-T系统的作用才能被消除CAR-T治疗的开始。