新的研究提供了关于人们为何因慢性压力，昼夜节律紊乱和糖皮质激素治疗而体重增加的第一个分子理解：这一切都是在一类激素称为糖皮质激素的上升和下降的时间进行的-主要是“压力激素”斯坦福大学医学院研究人员的一项新研究显示皮质醇。

化学和系统生物学助理教授，该研究的高级作者玛丽·特鲁尔(Mary Teruel)博士说，这项研究提出了一种通过控制激素脉冲的时间来减少体重增加的新策略。该研究于4月3日在线发表在《细胞代谢》杂志上。

“它解释了为什么糖皮质激素药物治疗(通常对类风湿性关节炎和哮喘患者甚至是功能正常必不可少的)与肥胖症有如此紧密的联系，并提出了可以安全地给予这种治疗方法而又没有体重增加的常见副作用的方法。和骨质流失，”她说。

脂肪细胞的周转率通常为每年10%。它们死亡，被新分化的脂肪细胞取代。特鲁埃尔(Teruel)长期以来着迷的是我们如何保持这样的速度，以及导致转换为体重增加的开关之谜。

“现在，我们知道控制开关的生物钟代码，并且我们已经确定了涉及的关键分子，”特鲁埃尔说。

研究小组发现，如果暴露于糖皮质激素的谷期持续少于12小时，脂肪细胞的成熟就会加速。

Teruel和她的团队在努力确定前体脂肪细胞用来感应和滤除糖皮质激素的短脉冲和正常振荡的分子机制时取得了这些发现。

24小时激素循环

一个健康人的糖皮质激素水平会在大约24小时的周期内上升和下降，在上午8点左右达到峰值，第二天凌晨3点左右降至最低，然后在五个小时后又回到峰值。上升是一个唤醒信号，它使我们动起来并增强食欲。压力还会增加我们血液中的糖皮质激素水平-短期压力(例如运动)会导致短暂的峰值，而持续水平则是由慢性压力引起的。

长期以来，研究人员就知道，糖皮质激素会触发前体细胞转化为脂肪细胞，而我们的脂肪组织含有大量过量的前体细胞，只要正确的信号就可以转化。在健康条件下，只有不到1%的人类前体脂肪细胞转化为脂肪细胞。这种低转化率对于替换受损的成熟细胞以及更新和维持健康的脂肪组织至关重要。

因此，特鲁埃尔(Teruel)感到困惑：“那么，由于昼夜节律和健康的短期压力导致我们所有前体细胞转化为脂肪细胞，导致糖皮质激素水平正常，健康的每日增长停止了什么呢?为什么由于正常的昼夜节律，早晨早晨糖皮质激素水平升高，或者运动或从温暖的建筑物进入寒冷时，糖皮质激素水平上升，我们为什么不淹死脂肪?为何为什么失去正常的糖皮质激素分泌节律(例如在慢性压力，时差和轮班工人睡眠中断的情况下)却与肥胖联系在一起呢?”

以前没有研究过糖皮质激素脉冲的计时，但特鲁埃尔(Teruel)认为它可能提供答案。

在该系列实验的第一个实验中，该研究的主要作者，研究生Zahra Bahrami-Nejad和Michael Zhao昼夜不停地工作，在四天的时间间隔内精心安排脉冲使前体脂肪细胞暴露于糖皮质激素。在有或没有糖皮质激素的液体中浸泡培养皿培养的细胞，并确保激素的总暴露量保持不变。他们对细胞进行染色和成像，以便他们可以计算出多少个前体细胞成熟为脂肪细胞。他们发现一糖皮质激素脉冲持续48小时导致大多数细胞分化，而较短的脉冲(间隔至少12小时)导致分化最小。

为了揭示前体如何感知荷尔蒙脉冲的持续时间并滤除短脉冲，研究人员使用单细胞实时成像技术在前体变为脂肪细胞的过程中，追踪了成千上万个单个细胞在几天内的PPAR-γ蛋白水平。 。PPAR-γ是一种与脂肪细胞成熟度相关的蛋白质：当PPAR-γ水平在脂肪前体细胞中增加到某个阈值水平时，前体细胞将转化为脂肪细胞。在进行该实验之前，Bahrami-Nejad使用CRISPR基因编辑技术工作了大约两年，将荧光探针连接到前体脂肪细胞产生的所有PPAR-γ蛋白上。通过测量荧光，她和赵能够量化细胞中产生的PPAR-γ的水平，