阿拉巴马州伯明翰—肠道上皮细胞排列在肠道内壁上，形成一道屏障，抵御危险细菌，如肠致病性大肠杆菌，这些细菌试图附着并破坏这一屏障。这些病原体对人类健康构成重大风险，包括因腹泻导致婴儿死亡，尤其是在发展中国家。

阿拉巴马大学伯明翰分校Casey Weaver 博士研究小组的 Carlene Zindl 博士和 C. Garrett Wilson 领导的一项研究发表在《自然》杂志上，该研究为吸收性肠上皮细胞 (IEC) 和 T 细胞如何协同保护肠道屏障提供了新的认识。他们描述了一种新发现的吸收性 IEC 亚群，它们既是柠檬酸杆菌诱发的小鼠肠道感染模型的主要靶点，也是关键反应者。

这项研究以 Zindl 和 Weaver 于 2022 年在《免疫》杂志上发表的一项研究为基础，该研究表明，在 C. rodentium 感染的早期阶段，先天淋巴细胞发出的白细胞介素 22 信号，以及在 C. rodentium 感染的晚期阶段，CD4 T 细胞发出的白细胞介素 22 信号，在保护肠道屏障方面发挥着独特且不可或缺的作用。由 CD4 T 细胞衍生的细胞因子白细胞介素 22 (IL-22) 介导的信号传导是保护结肠隐窝免受 C. rodentium 入侵并确保小鼠生存所必需的。

这项研究解释了 CD4 T 细胞的白细胞介素 22 信号是如何通过与新发现的吸收性 IEC 亚群相互作用而持续的。它进一步表明，除了来自先天淋巴细胞的早期 IL-22 和来自 CD4 T 细胞的晚期 IL-22 之外，这种 IEC 细胞反应是新发现的，也是先天和适应性免疫系统与组织特异性非免疫细胞群之间协调相互作用以抵抗病原体入侵的关键部分。

“我们在此确定了一种吸收性 IEC 亚谱系，该谱系在区域上局限于中远端结肠，并且是 C. rodentium 的靶标，这解释了病原体对这种组织微环境的偏好，”UAB 病理学系助理教授 Zindl 说道。 “我们发现 IL-22 信号传导触发了该群体中独特的基因表达程序，不同于居住在近端大肠和小肠中的传统吸收性 IEC。我们进一步确定了 IEC 抗原呈递在引发 T 细胞最佳 IL-22 信号传导方面发挥的关键作用。”

无论是小鼠还是人类，结肠表面的 IEC 都面向结肠腔，并排列在众多结肠隐窝的开口处——人类结肠隐窝约有 990 万个。这些隐窝有微小的凹痕，形状像厚壁试管;每个隐窝的底部都有干细胞，它们不断产生新的 IEC，形成从隐窝底部到管腔的成熟细胞阶梯。IEC 需要不断更换，因为它们只能存活 2 到 6 天。

C. rodentium 附着于小鼠结肠的中远端区域，引发结肠隐窝快速伸长(这是感染的标志)，这被认为可以通过使肠道干细胞与管腔表面的病原体保持距离并加速载有病原体的 IEC 脱落来保护肠道干细胞。

这项研究利用未感染小鼠中远端结肠 IEC 的单细胞 RNA 测序，发现了吸收性 IEC 的两个谱系亚群，这些亚群通过 50 种不同基因的差异基因表达谱确定。这两个亚群被标记为远端结肠细胞 (DCC) 和近端结肠细胞 (PCC)。每个亚群都通过特定的细胞标记物进行区分 — — DCC 为 Ly6g，PCC 为 Fabp2。

此外，对幼稚小鼠和感染啮齿类杆菌的小鼠中远端结肠中的 IEC 进行单细胞 RNA 序列分析表明，DCC 而非 PCC 是啮齿类杆菌感染的主要反应者。DCC 的祖细胞经历了相当大的扩增，DCC 谱系经历了快速成熟和细胞命运的改变，成为高度活跃的病原体诱导结肠细胞，有助于宿主防御，包括 IL-22 和干扰素-γ 诱导的宿主防御基因。

利用这些独特的细胞标记，Zindl 及其同事发现 DCC 仅存在于远端结肠中，并在中部结肠中与 PCC 交错。相比之下，PCC 在近端结肠和小肠末端回肠中占主导地位。这是将这两个谱系命名为远端或近端结肠细胞的基础。研究人员进一步发现，C. rodentium 优先与结肠腔表面的 DCC 结合，而不是 PCC，这解释了为什么病原体的定植仅限于小鼠的中远端结肠。

研究人员还发现，两组细胞对 IL-22 的宿主防御反应存在分层。Zindl 和 Weaver 之前报告的许多依赖 T 细胞衍生的 IL-22 的基因在 DCC 中上调，包括抗菌肽和中性粒细胞募集趋化因子。相比之下，IL-22 诱导的凝集素家族抗菌肽基因的上调是 PCC 所特有的。

除了激活 DCC 以增强抗菌防御能力外，CD4 T 细胞向 DCC 输送 IL-22 也是加速清除和替换腔内表面 C. rodentium 携带的结肠细胞以加速病原体清除所必需的。Weaver 表示，这代表了一种新机制，通过该机制，IL-22 向 DCC 发出信号可以抵消 C. rodentium 部署的效应机制，以保留与其结合的受感染 DCC。

在典型的适应性免疫反应中，T 细胞由树突状细胞激活，树突状细胞在感染部位(如结肠)捕获病原体，然后迁移到淋巴结，通过树突状细胞表面的主要组织相容性分子 (MHC) 将病原体抗原呈递给 T 细胞。这种呈递是通过细胞间直接接触进行的。

C. rodentium 将自身锚定在宿主 IEC 上，并将自己的蛋白质注入 IEC 内部，以帮助它们存活更长时间。众所周知，IEC 在感染后期(即 CD4 T 细胞到达中远端结肠时)表达 MHC II 类分子，但尚不清楚 C. rodentium 抗原是否可以由 IEC 呈递以直接招募 CD4 T 细胞帮助。为了测试这一点，Weaver 的团队设计了一种新的 C. rodentium 细菌，它携带这些特定 T 细胞可以识别的分子。他们发现，结肠 IEC 对 C. rodentium 抗原的 MHC II 类依赖性抗原呈递确实是保留 T 辅助细胞 17 (Th17) 和 T 辅助细胞 22 (Th22) 并引发 IL-22 依赖性帮助以抵御 C. rodentium 所必需的。

“我们的研究结果解决了长期存在的难题，即为什么 C. rodentium 定植受到区域限制，并揭示了 T 细胞在保护肠道屏障方面不可或缺的作用的基础 - 即 T 细胞通过肠道上皮的非经典抗原呈递在局部被激活，以维持高幅度 IL-22 信号传导至 IEC，因为它们在感染反应中发生发育转变，”Wilson 说。“我们确定了 C. rodentium 所针对的特定吸收细胞类型，这将有助于进行比较研究，以确定附着和消除肠道病原体的物种特异性和细胞特异性趋向性的基础。”

Weaver 说：“除了对上皮细胞表达 MHC II 类抗原加工和呈递机制对于宿主防御的重要性提供新的见解之外，我们的研究结果还为协调免疫相互作用打开了一扇窗户，通过这种相互作用，肠道病原体的附着和消除受到抵抗，并鉴定出一种新的吸收性肠细胞亚群，T 细胞可以与之对话。”