斯克里普斯研究所的科学家通过去除实体肿瘤(例如黑色素瘤、乳腺癌和前列腺癌)周围的糖衣，增强了现有的免疫疗法，使 T 细胞能够更有效地杀死肿瘤细胞。他们在2024 年 5 月 1 日的《自然生物医学工程》杂志上报告说，这种调整使 T 细胞能够更接近目标，从而大大提高了小鼠模型中 T 细胞对肿瘤细胞的杀伤力。

与血液肿瘤相比，实体肿瘤对治疗具有抗性，因为它们在自身周围建立了一个物理堡垒，阻止免疫细胞进入和攻击。这个堡垒的一部分由一层层的糖分子组成，最外层是一种叫做唾液酸的物质。为了去除这种唾液酸屏障，研究小组将唾液酸酶融合到一种叫做双特异性 T 细胞接合剂 (BiTE) 分子的癌症治疗剂上。这些分子通常通过激活患者自身的 T 细胞来对抗癌症。

“实体肿瘤在自身周围形成一种具有免疫抑制作用的微环境，”资深作者、斯克里普斯研究所分子医学系教授吴鹏博士说。“免疫细胞必须进入这种实体，而实体上覆盖着唾液酸分子，这些唾液酸分子可以物理阻止 T 细胞渗透。这里的想法是将唾液酸酶引入 T 细胞接合器，以切断肿瘤外部的唾液酸，以便 T 细胞有更好的机会进入。”

BiTE 分子有两个结合位点——一个与肿瘤细胞表面的分子(称为抗原)结合，另一个与 T 细胞受体复合物结合。几种 BiTE 疗法已获得 FDA 批准，但它们都针对血癌(例如针对 B 细胞白血病的 blinatumomab)。然而，针对占肿瘤 90% 的实体瘤的临床试验成功率有限。

“所有获批的 T 细胞接合分子药物都是针对血液肿瘤的，因为所有针对实体瘤的 BiTE 临床试验结果都相当不尽如人意，”第一作者 Zhuo Yang 博士说，他最近在 Scripps Research 完成了博士学位，指导老师是吴和已故的Richard Lerner博士。“我们真的希望我们在这里提出的策略有可能为针对实体瘤的 T 细胞接合疗法带来突破。”

研究人员测试了唾液酸酶与几种不同的 BiTE 分子的融合，这些分子针对不同类型的癌症，包括与乳腺癌、B 细胞和前列腺癌相关的抗原。在所有情况下，添加唾液酸酶来创建这些“融合分子”都提高了实验室培养皿(体外)中的 T 细胞杀伤力。与罗格斯大学合作，该研究使用荧光显微镜显示这些融合分子导致 T 细胞和肿瘤细胞之间的接触面积(或“免疫突触”)大得多，从而能够更好地杀死肿瘤。

接下来，研究人员测试了融合分子在治疗小鼠实体肿瘤方面的功效。他们发现，与接受常规 BiTE 分子治疗的小鼠相比，接受融合分子治疗的小鼠肿瘤生长延迟、肿瘤变小，存活率更高。在一种癌症模型中，五分之二的小鼠接受融合分子治疗后，肿瘤完全消失。

研究人员还观察到肿瘤周围的微环境发生了改变，他们认为这是治疗效果改善的原因。吴说：“有了融合分子，T 细胞和自然杀伤细胞的浸润更好了，它们是杀死肿瘤的良好细胞，免疫抑制细胞的积累也减少了。所以基本上，融合分子可以将免疫抑制的肿瘤微环境转变为更有利于免疫的环境。”

尽管研究小组假设添加唾液酸酶会改善 T 细胞的参与度，但他们对它产生的巨大影响感到惊讶。杨说：“只需切断肿瘤细胞表面过度表达的一种糖，我们就能获得巨大的增强。”“肿瘤细胞表面有很多糖，我们只去除了第一层，所以我们没想到会看到如此显著的效果。”

最终，研究人员希望他们的技术能够帮助治疗人类癌症患者，但首先他们需要对分子进行改造，使其更适合人类。他们还希望激励更多癌症研究人员在设计疗法时考虑糖类。

“肿瘤细胞具有独特的糖模式，但人们很少考虑它们，”吴说。“我们希望未来越来越多的人在设计治疗策略时会考虑糖。”

除了吴和杨之外，这项研究的作者，“通过将唾液酸酶与双特异性T细胞接合体融合，实现肿瘤细胞的靶向脱唾液酸化和细胞溶解”，还包括侯英勤、Geramie Grande、王超、石玉杰、Jaroslav Zak、万岳、秦克、John R. Teijaro 和斯克里普斯研究所的已故 Richard A. Lerner;以及罗格斯大学新泽西医学院的 Jong Hyun Cho 和刘东方。