研究解码去甲肾上腺素转运体的二聚化和抗抑郁识别
2024-05-22 17:10:31
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导读去甲肾上腺素转运蛋白,也称为去甲肾上腺素转运蛋白 (NET),是单胺转运蛋白 (MAT) 家族的成员,该家族还包括血清素转运蛋白 (SERT) 和...
去甲肾上腺素转运蛋白,也称为去甲肾上腺素转运蛋白 (NET),是单胺转运蛋白 (MAT) 家族的成员,该家族还包括血清素转运蛋白 (SERT) 和多巴胺转运蛋白 (DAT)。这些转运蛋白共同调节突触处的神经递质浓度并维持体内神经递质平衡。
MAT 是精神兴奋剂和抗抑郁药的主要目标,异常的 NET 功能与注意力缺陷多动障碍(ADHD)等神经精神疾病密切相关。
MAT 的功能受胆固醇和脂质介导的寡聚化调控。已发现 NET 和 SERT 均与脑组织和转染细胞系中富含胆固醇的区域有关。
磷脂酰肌醇4,5-二磷酸酯(PIP2)能促进NET二聚化并调控底物外排,但由于结构信息有限,我们无法准确了解NET与底物及抗抑郁药的结合方式、三种MAT亚型选择性识别抗抑郁药的机制,也无法准确了解胆固醇和脂质调控NET功能及其寡聚化过程的机制。
在《自然》杂志发表的一项研究中,中国科学院上海药物研究所的徐华强和杨德华领导的研究小组利用单颗粒低温电子显微镜获得了人类NET同型二聚体的八个高分辨率结构。
所获得的结构是第一个全长野生型人NET的高分辨率结构,包括与底物去甲肾上腺素(NE)结合的封闭构象、不与底物结合的apo态以及与六种物质结合的外开构象。抗抑郁药(尼索西汀、阿米替林、马普替林、诺米芬辛、托莫西汀和奈福泮),分辨率范围为 2.9 至 3.4 埃。
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