许多人被迫与极度侵略性的血癌形成急性髓细胞白血病(AML)并存活不超过五年。唯一的治疗方法 - 骨髓移植 - 往往不适合这些患病的病人。现在，一个国际科学家小组在自然细胞生物学上报告了一个长期被忽视的白血病细胞内部机器 - 剪接体，在那里他们发现了一种叫做IRAK4的过度活跃的蛋白质，它可以使细胞发生致癌的狂热。

当他们在实验室测试中靶向过度活跃的IRAK4以阻断其在AML细胞中的功能时，并且在移植到免疫抑制小鼠中的患者AML细胞中，实验性治疗导致白血病细胞的显着减少。根据多机构研究的高级研究员兼辛辛那提儿童医院医疗中心癌症与血液病研究所的一部分Daniel Starczynowski博士的说法，它还延长了动物模型的生存期。

在本研究和实验室的其他项目中，Starczynowki及其同事正在测试可以在白血病细胞中靶向过度活跃的IRAK4的现有药物。他们还开发了一种前瞻性药物，可以更有效地抑制过度活跃的IRAK4来治疗AML及其前驱疾病，骨髓增生异常综合征(MDS)。

Starczynowski表示，通过额外的临床前研究和开发，研究人员希望在几年内让其尚未命名的IRAK4抑制剂为AML患者的初步临床试验做好准备。他说，迫切需要新的治疗方法。

“我们可以为这些患者做很少的事情。即使是现在通过开发过程快速跟踪的新药也可能只能产生6个月的生存期，”Starczynowski说。“治疗选择是骨髓移植，但大多数这些患者没有资格。该领域真的非常渴望能够帮助这些患者的东西。”

研究人员表示，这项研究的结果，包括使用IRAK4抑制药物，可能会影响约20%的AML-MDS患者。但他们说，这很重要。现在，他们知道更仔细地观察细胞核中这种看似模糊的微小分子机器 - 剪接体 - 它创造了一种方法来发现遗传编码的错误，这些错误会导致AML的其他子集也依赖于过度活跃的IRAK4。

在剪接体中测序

虽然肉眼看不见，但剪接体很重要。在切割和剪接的过程中，剪接体编辑出不必要的RNA编码片段，称为内含子或外显子。然后它将RNA的松散剪切末端拼接在一起，这样特定的蛋白质就能正确地完成它们的工作。

但在AML细胞中，基因调用U2AF1中存在突变，导致RNA剪接错误。当U2AF1正常工作时，RNA的正确剪切末端会粘在一起。但是当突变形式的U2AF1产生错误形成的IRAK4 RNA分子时，它会产生一种IRAK4蛋白，其额外的编码序列称为IRAK4-L(或长)。他们一起劫持先天免疫系统的分子过程并触发骨髓血细胞的肿瘤发生。

全球努力

该研究包括第一作者Molly Smith，研究生和Starczynowski实验室成员，该研究由美国的八所院校和英格兰的牛津大学合作完成。关于IRAK4的重点始于五年前，当时辛辛那提儿童癌症生物学家卡卡扬科莫罗夫(Kakajan Komurov)正在进行一项单独的研究项目 - 注意到每当他分析患者的癌细胞时，他都会看到高水平的IRAK4蛋白具有额外的编码序列。

在Komurov与Starczynowski在工作中偶然走廊相遇时，他们发起了一个新项目，其中包括辛辛那提儿童生物信息学家Nathan Salomonis博士和Gaurav Choudhary博士以及阿尔伯特爱因斯坦学院医学博士Amit Verma。在纽约布朗克斯的医学。

此外，还有来自美国国立卫生研究院(NIH)，辛辛那提大学和圣路易斯华盛顿大学医学系的研究人员。通过使用生物信息学和系统生物学，该团队能够将实验室中白血病模型的生物学测试与基因测序数据的全局分析结合起来。他们还能够分析来自NIH巨大的癌症基因组图谱的数据，这些数据基本上是与癌症相关的所有基因(和已知的相关过程)的数字百科全书。

由于临床前结果来自细胞系和小鼠模型的实验，研究人员小心翼翼地强调他们的研究结果可能无法在临床上转化为人类患者。尽管如此，研究人员表示，他们已经受到足够的鼓励，以至于新的和潜在有效的靶向疗法的设计正在进行中，因为血癌很少有这样的选择。