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发现了导致脓毒症血压下降的生化化合物

导读一项国际研究小组进行的一项研究推翻了对危及生命的炎症性疾病如脓毒症的认识,指出了一种生化药物可能参与脓毒症晚期发生的血压迅速下降,...

一项国际研究小组进行的一项研究推翻了对危及生命的炎症性疾病如脓毒症的认识,指出了一种生化药物可能参与脓毒症晚期发生的血压迅速下降,并且通常会导致病人的死这一发现可为新型治疗方法铺平道路。

脓毒症是巴西重症监护病房(ICU)的主要死亡原因,死亡率约为50%。该疾病是由生物体对感染因子的反应失调引发的。由于仍然知之甚少的原因,免疫系统不仅开始对抗传染因子而且开始对抗有机体本身,导致器官功能障碍。身体对炎症的生化反应改变了血管结构,导致血压急剧下降,并可能导致器官衰竭和死亡。

近十年来,犬尿氨酸 - 一种氨基酸色氨酸的代谢产物 - 被认为是引起血管扩张(血管扩张)和脓毒症期间血压急剧下降的因素之一。新的研究表明,这个问题也可能是由单线态氧引起的,单线态氧是一种电子激发的氧气状态(1O2)。单线态氧是一种高反应性分子,在相同的轨道或不同的轨道中具有两个成对的电子。

该所进行的研究团队包括在生物医学研究中心的氧化还原过程(巴西研究Redoxome),研究,创新和推广中心(一个RIDCs由圣保罗研究基金会资助) - FAPESP。

根据一个发表的文章中自然,单线态氧参与脓毒症的炎症特性期间调节血管张力和血压的信号传导分子的形成。

在涉及核磁共振和液相色谱与质谱联用的实验的基础上,研究人员证明了与之前确定的血管扩张剂形成不同的血管扩张剂。他们称之为顺式-WOOH的化合物是由吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)在一种反应中形成的,该反应涉及色氨酸 - 一种在蛋白质中发现的必需氨基酸 - 和在高水平氢气存在下的单线态氧过氧化氢(H2O2)。

该研究由澳大利亚悉尼Victor Chang心脏研究所的研究员Roland Stocker领导。来自澳大利亚的其他研究人员也与来自巴西,中国,德国,日本和英国的同事一起参加了会议。

“我们发现血管壁中的H2O2水平在危及生命的炎症过程如脓毒症中急剧上升,达到极高的水平。此外,色氨酸被”泵送“到这些动脉内皮细胞,”Paolo di Mascio说,巴西圣保罗大学化学研究所(IQ-USP)生物化学系全职教授。他属于Redoxome并与他人合着了这篇文章。Redoxome的另一名成员Fernanda Prado也参与了这项研究。

该组观察到细胞内IDO1酶的丰富表达。“H2O2,IDO1和色氨酸的这种混合物扩展了IDO1的功能,IDO1现在以不同的方式处理色氨酸,形成氢过氧化物顺式-WOOH。因此,IDO1的活性和单线态氧的形成是色氨酸引起血管舒张所必需的,”Di马西奥说。

使用小鼠模型的体内实验显示顺式-WOOH充当信号分子,诱导动脉松弛和降低血压。

研究人员表示,他们对负责脓毒症血压下降和IDO1酶新生物功能的生物化学成分的研究结果可以作为发现精制氧化还原信号通路的起点,其中诸如单线态氧的氧物种充当生物信使。

该文章指出,IDO1是治疗一系列病理和败血症的潜在靶点。研究结果还表明,单线态氧和IDO1可能参与调节针对肿瘤的免疫应答,有利于肿瘤逃逸,因此IDO1的抑制可能是抗癌药物开发的主要目标。

这是首次证明单线态氧在哺乳动物中发挥病理生理信号作用。该分子在光合作用植物,细菌和真菌中具有良好的作用。

败血症的'CSI'

此前由Stocker与同一组研究人员合作领导的研究报道,当犬尿氨酸扩张血管时,信号分子环鸟苷酸(cGMP)激活蛋白激酶G1α(PKG1α)。

然而,根据最近的研究的作者,顺式-WOOH介导的血管舒张需要比犬尿氨酸介导的血管舒张少得多的cGMP,但仍然需要激活PKG1α。与之前的研究相反,研究人员现已证明,精心纯化的犬尿氨酸不会导致脓毒症血管舒张。

Nature在其“新闻与观点”部分发表的一篇文章比较了对脓毒症血管扩张的“真正罪魁祸首”的搜索,以及“经典whodunnit”。

“我们的文章的一位作者在九年前发表了一篇关于自然疗法被归咎于血管舒张过程的自然研究,”Di Mascio说。“然而,在公布数据之后,其他研究人员尝试并且未能重现结果。这给作者带来了相当大的困扰。毕竟,科学是可重复性的。”

他补充说,在脓毒症血管舒张中寻找“真正的罪魁祸首”需要涉及六个不同国家实验室的复杂后勤和研究协调。“在所有这些实验室协调研究是一项重大操作。我们的样品来自澳大利亚的液氮。我们最终得出结论,对于九年前发表的研究,研究人员可能购买了被其他产品污染的犬尿氨酸,顺式-WOOH ,“迪马西奥解释道。

他回忆说,色氨酸和单线态氧反应产生的化合物在2008年由IQ-USP教授Graziella Ronsein发表的一项研究中得到鉴定和表征。

“重要的是,这项最新研究可能会带来新的治疗方法和新方法,”他强调说。“由于败血症导致的死亡率在全球范围内非常高。我相信,通过这项研究,我们将看到有趣的发展对社会有利。

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