根据今天的科学转化医学的封面故事，发育中的胎儿心脏瓣膜细胞的遗传变异为二尖瓣脱垂的后期发展创造了蓝图。

这些突变导致称为原发纤毛的天线样细胞结构缺陷，这些结构先前在心脏瓣膜中没有已知的功能。这些研究成果得到了国际研究合作的成果，其中包括科学家，遗传学家，心脏病专家，超声心动图医师和外科医生。

“这些微小的结构对确定心脏瓣膜在子宫内的发育非常重要，”南卡罗来纳医科大学再生医学和细胞生物学系医学副教授Russell A. Norris博士说。 )。诺里斯一直在研究心脏瓣膜病已有20多年，他是“科学转化医学”一文的资深作者。

是什么让Norris和其他研究合作怀疑这些在二尖瓣脱垂发展中起作用的罪魁祸首?

在二尖瓣脱垂中，二尖瓣，其作用是保持血液在从心脏的左心房到左心室的一个方向上流动，变得扩大并且不再牢固地关闭，允许血液在两个方向上流动。

四十多名患有二尖瓣脱垂的美国人中的许多人经历了极少的症状。然而，在一些情况下，这种瓣膜缺陷会导致心肌本身的损伤。这可导致充血性心力衰竭，心脏组织瘢痕形成，并且在严重情况下可导致心脏性猝死。

研究合作最初是为Leducq基金会资助的项目组装的，该项目在2015年Nature和Nature Genetics文章中达到高潮，宣布识别导致二尖瓣脱垂的遗传变异。

继续合作的研究人员已经注意到他们发现的每个基因都可能与涉及初级纤毛的途径有关。这导致他们测试去除小鼠纤毛是否会导致二尖瓣脱垂。

“我们在动物模型中有基因去除纤毛的方法，”诺里斯解释道。

“我们认为，如果我们在心脏瓣膜细胞中取出纤毛，那么老鼠应该发展同样的疾病。结果就是这样。”

接下来，研究小组研究了一个有二尖瓣脱垂病史的多代家庭，看看是否有其他证据证明纤毛在该疾病中具有致病作用。

“通过我们与遗传学家Susan Slaugenhaupt博士，心脏病专家David Milan博士和超声心动图医生Robert Levine博士在Mass General Hospital的长期合作，对该家族进行了遗传分析，”Norris说。

“通过多年的研究，我们能够确定这个家族中的致病基因，最终成为一个纤毛基因。”

为了进一步支持这一发现，Norris开发了二尖瓣脱垂的小鼠模型。

“今天该领域的一个问题是没有真正好的动物模型来研究非综合征的二尖瓣脱垂，”诺里斯说。“现在我们有了一个新的突变，我们觉得有必要开发一种基因准确的小鼠模型，这将增强我们对疾病发生和发展的理解。”

Norris和他在MUSC的合作者使用CRISPR CAS-9技术“敲入”大家族中发现的基因突变，而不是像其他人那样敲除整个基因。

诺里斯说：“我们敲除了突变，并完全概括了该疾病的表型谱，并在发育过程中损害了初级纤毛的形成。”“这些小鼠非常有益，因为他们证实二尖瓣脱垂可能是由胚胎发育过程中纤毛形成的缺陷引起的。”

最后，研究小组使用了先前进行的全基因组关联研究的现有数据集，其中他们查看了300个已知的纤毛基因，以确定变异与二尖瓣脱垂之间是否存在关联。

“我们发现二尖瓣脱垂人群中纤毛基因变异的患病率增加，”诺里斯说。“无论是与更广泛人口的10%，40%还是70%相关，我们还不知道。”

诺里斯现在希望使用该团队开发的独特小鼠模型来更好地了解疾病的时间进展。“二十五岁或六十岁的人最常见的是二尖瓣病，”诺里斯解释道。

“然而，我们发现导致二尖瓣脱垂的所有这些基因似乎都没有在成人中表达。那么发育错误怎么会导致成人病理?”

研究合作的数据表明，二尖瓣脱垂可以早期出现，但临床上是良性的，并且不可能出现任何症状。该疾病可能需要数十年才能成为临床相关的并且代表组织的缓慢退化。可能导致该退化的是心脏组织和瓣膜解剖结构的几何形状的变化，其导致二次缺陷。

诺里斯说：“因此，我们认为几何形状的改变，加上生物力学改变以及尚未发现的其他二次反应，会导致组织被破坏。”诺里斯将使用他独特的鼠标模型来测试该理论。

“我们是世界上唯一拥有这种特殊模式的团体，”诺里斯表示。“我们希望使用这种模型作为我们的试验台来研究疾病进展的机制和时间。”诺里斯还希望开始确定可以为治疗提供信息的疾病严重程度的生物标志物。

他将与德国莱比锡的心胸外科医生和波士顿的超声心动图医生合作，他们正在收集二尖瓣脱垂患者的活检标本。他将这些标本与他的动物模型中的组织活检进行比较。

“一旦我们进行了活组织检查，我们就可以将人体瓣膜和心脏组织中蛋白质谱的变化与我们动物模型中的变化相关联，以寻找疾病严重程度和/或进展的标志，”Norris解释说。

“患者是否有预测能让我们知道他们处于纤维化或心力衰竭的特定阶段，或者让我们知道他们可能会有什么样的结果?”

Norris和协作团队的其他成员对某些形式的疾病的发展原因的发现可以表明早期干预的重要性，并导致重新思考当前的治疗指南。

“如果你有二尖瓣脱垂，我们的研究结果表明你可能不想等待干预，”诺里斯说。“很有可能你的心脏已经受到压力，心肌的变化已经开始，这可能很难逆转。所以早期干预可能更好。我们希望在额外资金的帮助下，我们的一些发现将有助于改变手术干预时间的指导方针，并导致非手术治疗疾病。“